حزمة من الأدوات التحليلية الراسخة للتحقيق في تغيير الحالة الصلبة للسواغ القائمة على الدهون
Summary
يوضح هذا المنشور تطبيق حيود الأشعة السينية وقياس كالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي كمعايير ذهبية للتحقيق في الحالة الصلبة للسواغ القائمة على الدهون (LBEs). إن فهم تغير الحالة الصلبة في LBEs وتأثيره على أداء المنتجات الصيدلانية هو العامل الرئيسي لتصنيع أشكال جرعات قوية قائمة على الدهون.
Abstract
السواغات القائمة على الدهون (LBEs) منخفضة السمية ومتوافقة حيويا وطبيعية ، ويدعم تطبيقها استدامة تصنيع الأدوية. ومع ذلك ، فإن التحدي الرئيسي هو حالتها الصلبة غير المستقرة ، مما يؤثر على استقرار المنتج الصيدلاني. ترتبط الخصائص الفيزيائية الحرجة للدهون لمعالجتها – مثل درجة حرارة الذوبان واللزوجة والريولوجيا وما إلى ذلك – بتركيبها الجزيئي وتبلورها. تؤثر المواد المضافة ، وكذلك الإجهاد الحراري والميكانيكي الذي ينطوي عليه عملية التصنيع ، على الحالة الصلبة للدهون وبالتالي على أداء المنتجات الصيدلانية منها. لذلك ، فإن فهم التغيير في الحالة الصلبة أمر بالغ الأهمية. في هذا العمل ، تم تقديم مزيج من حيود الأشعة السينية للمسحوق وكالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي (DSC) كمعيار ذهبي لتوصيف الحالة الصلبة للدهون. حيود الأشعة السينية هو الطريقة الأكثر فعالية لفحص تعدد الأشكال ونمو البلورات. يتميز الترتيب متعدد الأشكال وطول الصفيحة في المناطق ذات الزاوية الواسعة والصغيرة لحيود الأشعة السينية ، على التوالي. يمكن استخدام منطقة تشتت الأشعة السينية ذات الزاوية الصغيرة (SAXS) بشكل أكبر للتحقيق في نمو البلورات. يمكن الإشارة إلى انتقال المرحلة والفصل. يستخدم كالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي (DSC) لفحص السلوك الحراري للدهون، وتقدير قابلية امتزاج المواد المضافة و/أو المكونات الصيدلانية النشطة (API) في مصفوفة الدهون، وتوفير مخططات الطور. يتم تقديم أربع دراسات حالة تستخدم فيها LBEs إما كمواد طلاء أو كمصفوفة تغليف لتوفير أنظمة متعددة الجسيمات مغلفة بالدهون ومعلقات نانوية دهنية ، على التوالي. يتم فحص الحالة الصلبة الدهنية وتغييرها المحتمل أثناء التخزين وربطها بالتغيير في إصدار API. الطرق المجهرية النوعية مثل المجهر الضوئي المستقطب والمجهر الإلكتروني الماسح هي أدوات تكميلية للتحقيق في التبلور على المستوى الجزئي. يجب إضافة طرق تحليلية أخرى بناء على عملية التصنيع المحددة. يجب فهم العلاقة بين الهيكل والوظيفة وقابلية المعالجة بعناية لتصميم منتجات صيدلانية قوية ومستقرة قائمة على الدهون.
Introduction
الليبيدات هي فئة من المواد التي تحتوي على الهيدروكربونات الأليفاتية طويلة السلسلة ومشتقاتها. وهي تغطي مجموعة واسعة من الهياكل الكيميائية ، بما في ذلك الأحماض الدهنية ، والأسيلجلسرين ، والستيرول ، واسترات الستيرول ، والشموع ، والفوسفوليبيدات ، والدهون السفينغولية1. بدأ استخدام الدهون كسواغات صيدلانية في عام 1960 لتضمين الأدوية في مصفوفة الشمع لتوفير تركيبات إطلاق مستدامة2. منذ ذلك الحين ، اكتسبت السواغات القائمة على الدهون (LBEs) اهتماما واسعا للتطبيقات المتنوعة ، مثل إطلاق الأدوية المعدلة ، وإخفاء الذوق ، وتغليف الأدوية ، وتعزيز التوافر البيولوجي للأدوية. يمكن تطبيق LBEs في مجموعة واسعة من أشكال الجرعات الصيدلانية عبر عمليات التصنيع متعددة الاستخدامات ، وهي الطلاء بالذوبان الساخن ، والتجفيف بالرش ، وبثق الدهون الصلبة ، والطباعة ثلاثية الأبعاد 3D ، والأقراص ، والتجانس عالي الضغط ، من بين أمور أخرى. أشكال الجرعة مثل الأقراص ، والأفلام المتفككة عن طريق الفم ، والأنظمة متعددة الجسيمات ، والجسيمات النانوية والميكروبية ، والكريات ، والأشكال المطبوعة ثلاثية الأبعاد هي النتيجة2،3،4.
تمتلك LBEs حالة “عام معترف به على أنه آمن” ، وسمية منخفضة ، وتوافق حيوي جيد ، وتحمل محسن للمريض. يسمح أصلها الطبيعي وتوافرها الواسع بتمكين التصنيع الصيدلاني الأخضر والمستدام. ومع ذلك ، فقد ارتبط استخدام LBEs بأشكال جرعات غير مستقرة. تم الإبلاغ على نطاق واسع عن تغييرات في خصائص المنتجات القائمة على الدهون بعد التخزين. تعتبر الحالة الصلبة ل LBEs ووجود تعدد الأشكال الدهنية الأسباب الرئيسية لعدم استقرار أشكال الجرعات القائمة على الدهون5،6،7،8.
ترتبط الخواص الميكانيكية والفيزيائية للدهون ارتباطا وثيقا بخصائص التبلور وبنية شبكتها البلورية ، والتي تظهر تسلسلات هرمية متميزة للتنظيم الهيكلي. عند استخدام الدهون في تصنيع المنتجات الصيدلانية ، تتأثر البنية البلورية بمعلمات العملية المطبقة ، مثل درجة الحرارة والمذيبات العضوية والقص والقوى الميكانيكية ، والتي بدورها تؤثر على أداء المنتج الصيدلاني5،7،9،10،11،12 . لفهم هذه العلاقة بين البنية والوظيفة، من المهم معرفة أسس تبلور الليبيدات والبنية البلورية والطرق التحليلية لفحصها.
على المستوى الجزيئي ، تسمى أصغر وحدة من بلورة الدهون “خلية الوحدة”. يؤدي التكرار المنتظم ثلاثي الأبعاد لخلايا الوحدة إلى بناء الشبكات البلورية ، مع تفاعلات جزيئية أقوى إلى جانب اتجاهاتها الجانبية مقارنة بالاتجاهات الطولية ، مما يفسر البناء الطبقي لبلورات الدهون. تعرف التعبئة المستعرضة المتكررة لسلاسل الهيدروكربونات بالخلية الفرعية 1،12،13 (الشكل 1). الصفائح هي التعبئة الجانبية لجزيئات الدهون. في الحزمة البلورية ، تتكون الواجهات بين الصفائح المختلفة من مجموعات نهاية الميثيل ، بينما يتم وضع مجموعات الجلسرين القطبية في الأجزاء الداخلية من الصفيحة14. للتمييز بين كل سلسلة حمض دهني في الصفيحة ، يتم استخدام مصطلح النشرة ، والذي يمثل طبقة فرعية تتكون من سلاسل حمض دهني مفردة. يمكن ترتيب الأسيل جليسرول في أطوال سلسلة وريقات مزدوجة (2 لتر) أو ثلاثية (3 لتر)14. تدفعها الطاقة السطحية للصفائح إلى تكديس بعضها البعض بشكل فوقي ، لتوفير بلورات نانوية. تؤثر عوامل المعالجة المختلفة مثل درجة حرارة التبريد ومعدله على عدد الصفائح المكدسة وبالتالي سمك البلورات (~ 10-100 نانومتر). يؤدي تجميع البلورات إلى تكوين كرويات على نطاق صغير ، ويوفر تجميع الكرويات الشبكة البلورية ل LBEs بسلوك عياني محدد13.
تبدأ انتقالات الحالة الصلبة على المستوى الجزيئي. يسمى الانتقال الهندسي من خلية فرعية إلى أخرى تعدد الأشكال. عادة ما توجد ثلاثة أشكال متعددة الأشكال الرئيسية من شكل α و β و β في أسيلجلسرين ، مرتبة وفقا لزيادة الاستقرار. يحدث إمالة الصفيحة فيما يتعلق بالمجموعات النهائية أثناء التحولات متعددة الأشكال 1,13. يتم تجربة التحولات متعددة الأشكال للتخزين والذوبان بوساطة LBEs. تحدث انتقالات التخزين عندما يتم تخزين الشكل شبه المستقر تحت درجة حرارة الانصهار ، بينما تحدث التحولات بوساطة الذوبان عندما ترتفع درجة الحرارة فوق نقطة انصهار الشكل شبه المستقر الذي يؤدي إلى الذوبان والتبلور المتتالي للشكل الأكثر استقرارا.
علاوة على ذلك ، يمكن أن يحدث أيضا فصل الطور ونمو البلورات. يتم فصل الطور عن طريق التبلور الأولي متعدد الأطوار ونمو مرحلة واحدة أو أكثر. يمكن أن تؤدي تفاعلات الجسيمات والجسيمات ، بما في ذلك التلبيد والتفاعلات الجزيئية والسمات المجهرية والمكونات الغريبة ، إلى نمو البلورات 1,5.
إن مراقبة تحولات الحالة الصلبة ل LBEs وتأثيرها على أداء أشكال الجرعات له أهمية كبيرة. من بين أمور أخرى ، يعد كالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي (DSC) وحيود الأشعة السينية ، وتحديدا تشتت الأشعة السينية الصغيرة والواسعة الزاوية (SWAXS) ، معيارين ذهبيين لتقييم الحالة الصلبة للدهون.
يشيع استخدام كالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي (DSC) لقياس تغيرات المحتوى الحراري للمادة محل الاهتمام المرتبطة بتدفق الحرارة كدالة للوقت ودرجة الحرارة. تستخدم هذه الطريقة على نطاق واسع لفحص السلوك الحراري للدهون ، مثل المسارات المحتملة للذوبان والتبلور ، ودرجة الحرارة المقابلة والمحتوى الحراري لأشكال مختلفة متعددة الأشكال ، وكذلك الكسور الثانوية والرئيسية لتركيبات الدهون. يمكن استخدام هذه البيانات لتصوير عدم التجانس والمراحل المتعددة وتعدد الأشكالالدهنية 5،7،13.
تقنيات حيود الأشعة السينية هي أقوى الطرق لتحديد الهيكل في الحالة الصلبة. امتلاك بنية نانوية مرتبة مع صفائح متكررة ، يمكن فحص انعكاس حزمة الأشعة السينية من بلورات الدهون باستخدام قانون براج:
د = λ / 2sinθ (المعادلة 1)
حيث λ هو الطول الموجي للأشعة السينية 1.542 Å ، θ هي زاوية حيود الحزمة المتناثرة ، و d هي التباعد بين المستويات للطبقات المتكررة ، والتي تعرف بأنها طول الصفيحة في الدهون. يمكن استخدام منطقة الزاوية الصغيرة للأشعة السينية بشكل مثالي للكشف عن نمط التباعد الطويل وحساب طول الصفيحة (د). كلما زادت المسافة المتكررة d ، كانت زاوية التشتت أصغر (1-15 درجة ، منطقة زاوية صغيرة) لأن d تتناسب عكسيا مع sin θ. يمكن وصف ترتيب الخلايا الفرعية للدهون بأنه نمط التباعد القصير في منطقة الزاوية الواسعة لحيود الأشعة السينية. يمكن استخدام كل من أنماط التباعد الطويل والقصير للدهون (طول الصفيحة وترتيب الخلايا الفرعية) للإشارة إلى التحول متعدد الأشكال أحادي الخواص. على سبيل المثال ، يمكن تغيير الشكل α (سداسي) إلى β (triclinic) بسبب تغيير في زاوية إمالة السلاسل ، مع تغييرات في طول الصفيحة (نمط التباعد الطويل ، في منطقة الزاوية الصغيرة ، 1-15 درجة) وفي وضع التعبئة المستعرض (نمط التباعد القصير ، في منطقة الزاوية الواسعة ، 16-25 درجة) (الشكل 2).
يمكن استخدام المعلومات التي تم الحصول عليها من منطقة SAXS أيضا لدراسة نمو البلورة عن طريق قياس سمكها (D) عبر معادلة Scherrer15:
D = Kλ / FWHMcosθ (المعادلة 2)
حيث ، FWHM هو العرض بالراديان لأقصى حيود يقاس عند ارتفاع منتصف الطريق بين الخلفية والذروة ، والمعروف عموما باسم العرض الكامل عند نصف الحد الأقصى (FWHM) ؛ θ هي زاوية الحيود ؛ λ هو الطول الموجي للأشعة السينية (1.542 Å) و K (ثابت Scherrer) هو رقم بلا أبعاد يوفر معلومات حول شكل البلورة (في حالة عدم وجود معلومات مفصلة عن الشكل K = 0.9 هو تقريب جيد). يرجى ملاحظة أنه يمكن استخدام معادلة Scherrer لتقدير متوسط أحجام البلورات التي تصل إلى حوالي 100 نانومتر لأن اتساع الذروة يتناسب عكسيا مع حجم البلورات. لذلك ، فإن تطبيقه مفيد لتحديد سمك الصفائح النانوية ، وبشكل غير مباشر ، عدد الصفائح المجمعة. يمكن العثور على أمثلة لاستخدام هذا النهج المعروف لفحص الخصائص البلورية للدهون في تطوير المستحضرات الصيدلانية وعدم الاستقرار المقابل في أداء المنتج في5،12،16،17،18.
توفر مراقبة الحالة الصلبة ل LBEs في كل مرحلة من مراحل التطوير من خلال تقنيات تحليلية راسخة استراتيجية فعالة لتصميم عمليات تصنيع عالية الأداء ومنتجات صيدلانية مستقرة قائمة على الدهون.
يقدم هذا المنشور التطبيق الحاسم لتحليل الحالة الصلبة الشامل ل LBEs لرصد التغيرات في الحالة الصلبة وارتباطها بالتغيير في ملف تعريف إطلاق المكون الصيدلاني النشط (API) من شكل الجرعة الصيدلانية. يتم أخذ الأنظمة متعددة الجسيمات القائمة على بلورات API المطلية بالدهون عبر الطلاء بالذوبان الساخن ، والمعلقات النانوية الدهنية الناتجة عن التجانس عالي الضغط كدراسات حالة. ينصب تركيز هذا المنشور على تطبيق حيود مسحوق الأشعة السينية وكالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي (DSC) كأدوات تحليلية. يوضح المثالان الأولان تأثير التحول متعدد الأشكال ونمو البلورات ، على التوالي ، على التغيير في إطلاق API من العينات المطلية. يكشف المثال الأخير عن العلاقة بين الحالة الصلبة المستقرة للدهون والأداء المستقر للمنتج الصيدلاني في الأنظمة متعددة الجسيمات المغلفة بالدهون وفي معلقات الدهون النانوية.
Protocol
Representative Results
Discussion
تم وصف حيود مسحوق الأشعة السينية وكالوريمتر المسح الضوئي التفاضلي (DSC) في هذه المخطوطة كمعايير ذهبية لتحليل الحالة الصلبة ل LBEs. يتميز حيود مسحوق الأشعة السينية بميزة بارزة تتمثل في معالجة القياسات في الموقع ، مع الحد الأدنى من معالجة الحالة الصلبة للعينات أثناء القياسات. علاوة على ذل?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
يتم تمويل مركز أبحاث الهندسة الصيدلانية (RCPE) في إطار COMET – مراكز الكفاءة للتقنيات الممتازة من قبل BMK و BMDW و Land Steiermark و SFG. تتم إدارة برنامج COMET بواسطة FFG.
Materials
| CaCl2·2H2O | Sigma-Aldrich | 223506 | |
| Cassettes with a cellulose membrane bag with a cut-off of 7000 Da, Thermo Scientific Slide-A-Lyzer 7K | Fisher Scientific Inco, USA | ||
| Control software of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
| Control unit of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
| Differential scanning calorimeter (DSC) aluminum crucibles and lids | Netzsch, Germany | ||
| Differential scanning calorimeter DSC 204 F1 Phoenix (NETZSCH, Germany). | Netzsch, Germany | ||
| Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) | Sigma-Aldrich | 850355P | |
| Dissolution paddle apparatus II, Erweka DT 828 LH | Erweka GmbH, Langen, Germany | ||
| Dynasan 116 | IOI OLEO | Tripalmitin | |
| Geleol | Gattefosse | Glyceryl monosterarate | |
| KCl | Sigma-Aldrich | 529552 | |
| KH2PO4 | Sigma-Aldrich | P0662 | |
| Kolliphor P 188 | BASF Chem Trade | Poloxamer 188 | |
| MgCl2·6H2O | Sigma-Aldrich | M2670 | |
| Na2HPO4·2H2O | Sigma-Aldrich | S9763 | |
| NaCl | Sigma-Aldrich | S9888 | |
| Netzsch DSC 204F1 Software Version 8.0.1 | Netzsch, Germany | 6.239.2-64.51.00 | |
| Origin Pro (OriginLab, Northampton, MA) (statistical software | OriginLab, Northampton, MA | ||
| Proteous Analysis Software | Netzsch, Germany | ||
| Tween 65 | Polysorbate 65 | ||
| Witepsol PMF 1683 | IOI OLEO | Triglycerol ester of stearatic/palmitic acid (partially esterified) | |
| Witepsol PMF 282 | IOI OLEO | Diglycerol ester of stearic acid | |
| X-ray HECUS system composed of a point-focusing camera and two linearly positioned sensitive detectors | HECUS dedicated house equipment |
References
- Sato, K. Crystallization behaviour of fats and lipids a review. Chemical Engineering Science. 56 (7), 2255-2265 (2001).
- Becker, K., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Solvent-free melting techniques for the preparation of lipid-based solid oral formulations. Pharmaceutical Research. 32 (5), 1519-1545 (2015).
- Rosiaux, Y., Jannin, V., Hughes, S., Marchaud, D. Solid lipid excipients – Matrix agents for sustained drug delivery. Journal of Controlled Release. 188, 18-30 (2014).
- Siepmann, J., et al. Lipids and polymers in pharmaceutical technology: lifelong companions. International Journal of Pharmaceutics. 558, 128-142 (2019).
- Lopes, D., et al. Microphase separation in solid lipid dosage forms as the cause of drug release instability. International Journal of Pharmaceutics. 517 (1-2), 403-412 (2017).
- Reitz, C., Kleinebudde, P. Solid lipid extrusion of sustained release dosage forms. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 67 (2), 440-448 (2007).
- Salar-Behzadi, S., Corzo, C., Schaden, L., Laggner, P., Zimmer, A. Correlation between the solid state of lipid coating and release profile of API from hot melt coated microcapsules. International Journal of Pharmaceutics. 565, 569-578 (2019).
- Windbergs, M., Gueres, S., Strachan, C. J., Kleinebudde, P. Two-step solid lipid extrusion as a process to modify dissolution behavior. AAPS PharmSciTech. 11 (1), 2-8 (2010).
- Schertel, S., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Impact of surface properties of core material on the stability of hot melt-coated multiparticulate systems. Pharmaceutics. 13 (3), 366 (2021).
- Tang, D., Marangoni, A. G. Microstructure and fractal analysis of fat crystal networks. Journal of the American Oil Chemists’ Society. 83, 377-388 (2006).
- Corzo, C., et al. Lipid-microparticles for pulmonary delivery of active pharmaceutical ingredients: Impact of lipid crystallization on spray-drying processability. International Journal of Pharmaceutics. 610, 121259 (2021).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Characterization of the nanostructure of triacylglycerol crystal networks. Structure-Function Analysis of Edible Fats. , (2012).
- Marangoni, A. G. Structure-function analysis of edible fats. Structure-Function Analysis of Edible Fats. , (2018).
- Sato, K., Sato, K. Crystallization of lipids. Fundamentals and Applications in Food, Cosmetics, and Pharmaceuticals. , (2018).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Toward nanoscale engineering of triacylglycerol crystal networks. Crystal Growth and Design. 10 (8), 3334-3339 (2010).
- Lopes, D. G., et al. Role of lipid blooming and crystallite size in the performance of highly soluble drug-loaded microcapsules. Journal of Pharmaceutical Sciences. 104 (12), 4257-4265 (2015).
- Salar-Behzadi, S., et al. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 2: Application of polyglycerol esters of fatty acids as hot melt coating excipients. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 148, 107-117 (2020).
- Corzo, C., Meindl, C., Lochmann, D., Reyer, S., Salar-Behzadi, S. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 3: Application of polyglycerol esters of fatty acids for the next generation of solid lipid nanoparticles. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 152, 44-55 (2020).
- Tylor, A. K., Rowe, R. C., Sheskey, P. J., Quinn, M. E. Glyceryl monostearate. Handbook of Pharmaceutical Excipients. , 290-293 (2009).
- Lutton, R. S., Jackson, F. L. The polymorphism of 1- monostearin and 1-monopalmitin. Journal of the American Chemical Society. 70 (7), 2445-2449 (1948).
- Fang, W., Mayama, H., Tsujii, K. Spontaneous formation of fractal structures on triglyceride surfaces with reference to their super water-repellent properties. The Journal of Physical Chemistry. B. 111 (3), 564-571 (2007).
- Maleky, F., Marangoni, A. Nanoscale effects on oil migration through triacylglycerol polycrystalline colloidal networks. Soft Matter. 7, 6012-6024 (2011).
- Corzo, C., et al. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 1: Screening of solid-state and physical properties of polyglycerol esters of fatty acids as advanced pharmaceutical excipients. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 148, 134-147 (2020).
- Gordillo-Galeano, A., Mora-Huertas, C. E. Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers: A review emphasizing on particle structure and drug release. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 133, 285-308 (2018).
- Fan, Y., Marioli, M., Zhang, K. Analytical characterization of liposomes and other lipid nanoparticles for drug delivery. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 192, 113642 (2021).
- Peyronel, F., Pink, D. A., Marangoni, A. G. Triglyceride nanocrystal aggregation into polycrystalline colloidal networks: Ultra-small angle X-ray scattering, models and computer simulation. Current Opinion in Colloid & Interface Science. 19 (5), 459-470 (2014).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Functionalization of non-interesterified mixtures of fully hydrogenated fats using shear processing. Food and Bioprocess Technology. 7 (2), 575-587 (2014).
- Dong, Y. D., Boyd, B. J. Applications of X-ray scattering in pharmaceutical science. International Journal of Pharmaceutics. 417 (1-2), 101-111 (2011).
- Di Cola, E., Grillo, I., Ristori, S. Small angle X-ray and neutron scattering: Powerful tools for studying the structure of drug-loaded liposomes. Pharmaceutics. 8 (2), 10 (2016).
- Lopez, C., Lesieur, P., Bourgaux, C., Ollivin, M. Thermal and structural behavior of anhydrous milk fat. 3. Influence of cooling rate. Journal of Dairy Science. 88 (2), 511-526 (2005).
- Kalnin, D., Garnaud, G., Amenitsch, H. Ollivon. Monitoring fat crystallization in aerated food emulsions by combined DSC and time-resolved synchrotron X-ray diffraction. Food Research International. 35 (10), 927-934 (2002).
- Bugeat, S., et al. Unsaturated fatty acid enriched vs. control milk triacylglycerols: Solid and liquid TAG phases examined by Synchrotron radian X-ray diffraction coupled with DSC. Food Research International. 67, 91-101 (2015).
- Brubach, J. B., et al. Structural and thermal characterization of glyceryl behenate by X-ray diffraction coupled to differential calorimetry and infrared spectroscopy. International Journal of Pharmaceutics. 336 (2), 248-256 (2007).
- Chong, C. L., et al. Thermal and structural behaviour of crude palm oil: Crystallisation at very low cooling rate. European Journal of Lipid Science and Technology. 109 (4), 410-421 (2007).
- Askin, S., et al. A simultaneous differential scanning calorimetry-X-ray diffraction study of olanzapine crystallization from amorphous solid dispersions. Molecular Pharmaceutics. 17 (11), 4364-4374 (2020).
- Clout, A., et al. Simultaneous differential scanning calorimetry – synchrotron X-ray powder diffraction: A powerful technique for physical form characterization in pharmaceutical materials. Analytical Chemistry. 88 (20), 10111-10117 (2016).
- Jendrzejewska, I., Goryczka, T., Pietrasik, E., Klimontko, J., Jampilek, J. X-ray and thermal analysis of selected drugs containing acetaminophen. Molecules. 25 (24), 5909 (2020).
- Righetti, M. C. Crystallization of Polymers Investigated by Temperature-Modulated DSC. Materials. 10 (4), 442 (2017).
- Sauer, B. B., Kampert, W. G., Neal Blanchard, E., Threefoot, S. A., Hsiao, B. S. Temperature modulated DSC studies of melting and crystallization in polymers exhibiting multiple endotherms. Polymer. 41 (3), 1099-1108 (2000).
- Ali, F., Kumar, R., Lal Sahu, P., Singh, G. N. Physicochemical characterization and compatibility study of roflumilast with various pharmaceutical excipients. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 130, 1627-1641 (2017).
