Lipid Bazlı Eksipiyanların Katı Hal Değişimini Araştırmak için Yerleşik Analitik Araçlar Paketi

Lipitler, uzun zincirli alifatik hidrokarbonlar ve türevleri içeren bir malzeme sınıfıdır. Yağ asitleri, asilgliseroller, steroller ve sterol esterleri, mumlar, fosfolipitler ve sfingolipidler dahil olmak üzere çok çeşitli kimyasal yapıları kapsarlar¹. Lipitlerin farmasötik eksipiyanlar olarak kullanımı, 1960 yılında, sürekli salınım formülasyonları sağlamak için ilaçların bir balmumu matrisine gömülmesi için başlamıştır². O zamandan beri, lipit bazlı eksipiyanlar (LBE’ler), modifiye ilaç salınımı, tat maskeleme, ilaç kapsüllemesi ve gelişmiş ilaç biyoyararlanımı gibi çeşitli uygulamalar için geniş ilgi görmüştür. LBE’ler, sıcak eriyik kaplama, sprey kurutma, katı lipit ekstrüzyonu, 3D baskı, tabletleme ve yüksek basınçlı homojenizasyon gibi çok yönlü üretim prosesleri aracılığıyla çok çeşitli farmasötik dozaj formlarında uygulanabilir. Tabletler, oral olarak parçalanan filmler, çoklu partikül sistemleri, nano ve mikropartiküller, peletler ve 3D baskılı formlar gibi dozaj formları^sonuç 2,3,4’tür.

LBE’ler “Genel Olarak Güvenli Olarak Tanınan” statüsüne, düşük toksisiteye, iyi biyouyumluluğa ve gelişmiş hasta toleransına sahiptir. Doğal kökenleri ve geniş kullanılabilirlikleri, yeşil ve sürdürülebilir farmasötik üretimini güçlendirmelerini sağlar. Bununla birlikte, LBE’lerin kullanımı kararsız dozaj formları ile ilişkilendirilmiştir. Depolama sonrası lipit bazlı ürünlerin özelliklerindeki değişiklikler yaygın olarak bildirilmiştir. LBE’lerin katı hali ve lipid polimorfizminin varlığı, lipid bazlı dozaj formlarının 5,6,7,8 instabilitesinin ana nedenleri olarak kabul edilir.

Lipitlerin mekanik ve fiziksel özellikleri, kristalleşme özellikleri ve yapısal organizasyonun farklı hiyerarşilerini gösteren kristal ağlarının yapısı ile yakından ilgilidir. Farmasötik ürünlerin üretiminde lipitler kullanıldığında, kristal yapı sıcaklık, organik çözücüler, kesme ve mekanik kuvvetler gibi uygulanan proses parametrelerinden etkilenir ve bu da farmasötik ürünün performansını etkiler 5,7,9,10,11,12 . Bu yapı-fonksiyon ilişkisini anlamak için, lipit kristalleşmesinin ve kristal yapısının temellerini ve bunları taramak için analitik yöntemleri bilmek önemlidir.

Moleküler düzeyde, bir lipit kristalinin en küçük birimi “birim hücre” olarak adlandırılır. Birim hücrelerin düzenli üç boyutlu tekrarı, kristal kafesleri, yanal yönlerinin yanı sıra uzunlamasına olanlardan daha güçlü moleküler etkileşimlerle oluşturur ve lipit kristallerinin katmanlı yapısını açıklar. Hidrokarbon zincirlerinin tekrarlanan kesitsel ambalajı, alt hücre ^1,12,13 olarak bilinir (Şekil 1). Lamel, lipit moleküllerinin lateral ambalajıdır. Kristal pakette, farklı lameller arasındaki arayüzler metil uç gruplarından yapılırken, polar gliserol grupları lamel^14’ün iç kısımlarına yerleştirilir. Lameldeki her bir yağ asidi zincirini ayırt etmek için, tek yağ asidi zincirlerinden oluşan bir alt tabakayı temsil eden broşür terimi kullanılır. Asilgliseroller çift (2L) veya üçlü (3L) broşür zinciri uzunluklarında düzenlenebilir¹⁴. Lamellerin yüzey enerjisi, nano-kristalitler sağlamak için onları epitaksiyal olarak birbirlerine istiflemeye yönlendirir. Soğutma sıcaklığı ve hızı gibi farklı işleme faktörleri, istiflenmiş lamellerin sayısını ve dolayısıyla kristalit kalınlığını (~ 10-100 nm) etkiler. Kristalitlerin toplanması, mikro ölçekte sferülitlerin oluşumuna yol açar ve sferülitlerin toplanması, tanımlanmış makroskopik davranış¹³ ile LBE’lerin kristal ağını sağlar.

Katı hal geçişleri moleküler düzeyde başlar. Bir alt hücreden diğerine geometrik geçişe polimorfizm denir. α, β’- ve β formunun üç ana polimorfu genellikle artan stabiliteye göre sıralanan açilgliserollerde bulunur. Lamelin uç gruplara göre eğilmesi polimorfik geçişler sırasında meydana gelir ^1,13. Depolama ve erime aracılı polimorfik geçişler LBE’ler tarafından yaşanır. Depolama geçişleri, metastabil form erime sıcaklığının altında depolandığında meydana gelirken, erime aracılı geçişler, sıcaklık erimeye ve daha kararlı formun ardışık kristalleşmesine neden olan metastabil bir formun erime noktasının üzerine çıktıkça meydana gelir.

Ayrıca, faz ayrımı ve kristal büyümesi de meydana gelebilir. Faz ayrımı, başlangıçtaki multifazik kristalleşme ve bir fazın veya daha fazlasının büyümesiyle tahrik edilir. Sinterleme, moleküler etkileşimler, mikroyapısal özellikler ve yabancı bileşenler dahil olmak üzere parçacık-parçacık etkileşimleri de kristal büyümesini tetikleyebilir ^1,5.

LBE’lerin katı hal geçişlerinin ve dozaj formlarının performansı üzerindeki etkilerinin izlenmesi büyük önem taşımaktadır. Diğerlerinin yanı sıra, diferansiyel taramalı kalorimetri (DSC) ve x-ışını kırınımı, özellikle eşzamanlı küçük ve geniş açılı X-ışını saçılması (SWAXS), lipit katı halini değerlendirmek için iki altın standarttır.

DSC, zaman ve sıcaklığın bir fonksiyonu olarak ısı akışıyla ilişkili ilgili malzemenin entalpi değişikliklerini ölçmek için yaygın olarak kullanılır. Yöntem, olası erime ve kristalleşme yolları, farklı polimorfik formların karşılık gelen sıcaklığı ve entalpisi ve ayrıca lipit bileşimlerinin minör ve ana fraksiyonları gibi lipitlerin termal davranışlarının taranması için yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu veriler heterojenliği, çoklu fazları ve lipid polimorfizmini göstermek için kullanılabilir ^5,7,13.

X-ışını kırınım teknikleri, katı halde yapı tayini için en güçlü yöntemlerdir. Tekrarlanan lamellerle düzenli nanoyapıya sahip olan x-ışını ışınının lipit kristallerinden yansıması, Bragg yasası kullanılarak araştırılabilir:

d = λ/2sinθ (Denklem 1)

burada λ, 1.542 Å’lik x-ışını dalga boyudur, θ, dağınık ışının kırınım açısıdır ve d, lipitlerde lamel uzunluğu olarak tanımlanan tekrarlanan katmanların düzlemler arası aralığıdır. X-ışınının küçük açılı bölgesi, uzun aralıklı deseni tespit etmek ve lamel uzunluğunu (d) hesaplamak için mükemmel bir şekilde kullanılabilir. Tekrarlanan d mesafesi ne kadar büyük olursa, saçılma açısı (1-15 °, küçük açılı bölge) o kadar küçük olur, çünkü d, günah θ ile ters orantılıdır. Lipitlerin alt hücre düzeni, x-ışını kırınımının geniş açılı bölgesindeki kısa aralıklı desen olarak karakterize edilebilir. Lipitlerin hem uzun hem de kısa aralıklı desenleri (lamel uzunluğu ve alt hücre düzenlemesi) monotropik polimorfik dönüşümü belirtmek için kullanılabilir. Örneğin, α formu (altıgen), zincirlerin eğim açısındaki bir değişiklik nedeniyle, lamel uzunluğundaki (uzun aralıklı desen, küçük açılı bölgede, 1-15°) ve kesitsel paketleme modunda (kısa aralıklı desen, geniş açılı bölgede, 16-25°) değişikliklerle β (triklinik) olarak değiştirilebilir (Şekil 2).

SAXS bölgesinden elde edilen bilgiler, Scherrer denklemi¹⁵ aracılığıyla kalınlığını (D) ölçerek kristal büyümesini araştırmak için daha da kullanılabilir:

D = Kλ/FWHMcosθ (Denklem 2)

Burada, FWHM, arka plan ile tepe arasında yarı yol yüksekliğinde ölçülen kırınım maksimumunun radyanlarındaki genişliktir, genellikle yarı maksimumda tam genişlik (FWHM) olarak bilinir; θ kırınım açısıdır; λ, X-ışını dalga boyu (1.542 Å) ve K (Scherrer sabiti), kristalin şekli hakkında bilgi sağlayan boyutsuz bir sayıdır (ayrıntılı şekil bilgisinin olmaması durumunda K = 0.9 iyi bir yaklaşımdır). Scherrer denkleminin, yaklaşık 100 nm’ye kadar olan ortalama kristal boyutlarını tahmin etmek için kullanılabileceğini lütfen unutmayın, çünkü tepe genişlemesi kristalit boyutuyla ters orantılıdır. Bu nedenle, uygulaması nanoplateletlerin kalınlığını ve dolaylı olarak toplanmış lamellerin sayısını belirlemek için yararlıdır. Farmasötik formülasyon geliştirmede lipitlerin kristal özelliklerini ve buna karşılık gelen ürün performansındaki kararsızlığı taramak için bu iyi bilinen yaklaşımın kullanılmasına örnekler 5,12,16,17,18’de bulunabilir.

LBE’lerin katı hallerinin her gelişim aşamasında iyi kurulmuş analitik tekniklerle izlenmesi, yüksek performanslı üretim süreçleri ve kararlı lipit bazlı farmasötik ürünler tasarlamak için etkili bir strateji sağlar.

Bu yayın, katı haldeki değişiklikleri izlemek için LBE’lerin kapsamlı bir katı hal analizinin kritik uygulamasını ve farmasötik dozaj formundan aktif farmasötik bileşenin (API) salınım profilindeki değişiklikle ilişkisini sunmaktadır. Sıcak eriyik kaplama yoluyla lipit kaplı API kristallerine dayanan çoklu partikül sistemleri ve yüksek basınçlı homojenizasyon yoluyla üretilen nano-lipid süspansiyonları vaka çalışmaları olarak alınmıştır. Bu yayının odak noktası, toz x-ışını kırınımı ve DSC’nin analitik araçlar olarak uygulanmasıdır. İlk iki örnek, sırasıyla polimorfik dönüşümün ve kristal büyümesinin, kaplanmış numunelerden API salınımındaki değişiklik üzerindeki etkisini göstermektedir. Son örnek, lipid kaplı çoklu partiküllü sistemlerde ve nano-lipid süspansiyonlarında lipidin kararlı katı hali ile farmasötik ürünün kararlı performansı arasındaki korelasyonu ortaya koymaktadır.