Локомоторная оценка 6-гидроксидофамин-индуцированной модели болезни Паркинсона у взрослых рыбок данио

Болезнь Паркинсона (БП), заболевание, характеризующееся мышечной ригидностью, тремором покоя и брадикинезией, является самым быстрорастущим неврологическим заболеванием в ^мире1,2. Риск и распространенность БП быстро увеличиваются с возрастом, особенно у лиц в возрасте 50 лет и ^{старше3}. Этиология и патогенез БП до сих пор остаются малоизученными. Это часто оставляло раннее начало БП недиагностированным. В настоящее время недостаток дофамина и потеря дофаминергических нейронов (DpN) у пациентов с БП тесно связаны с проявлением двигательной ^{симптоматики4}. Используя эту связь, несколько методов лечения были разработаны либо для того, чтобы действовать непосредственно как замена дофамина (то есть леводопа), либо для компенсации потери DpN (то есть глубокой стимуляции мозга). Хотя эти методы лечения приносят симптоматические преимущества, они не изменяют ухудшающееся течение ^{заболевания5}. Ввиду этой значительной слабости была предложена клеточная заместительная терапия. Эффективность этого подхода, однако, непоследовательна, учитывая проблемы подготовки трансплантата, контроля роста клеток и нестабильности фенотипа. Клеточная заместительная терапия, которая вызвала этические проблемы, также представляет риск индуцирования опухолей головного мозга и нежелательных иммунных ^{реакций6,7}.

Ограничения современных терапевтических стратегий привели к большему акценту на регенерацию DpN как потенциальный подход в лечении БП. Регенерация DpN или нейрорегенерация стала одним из многообещающих прорывов в лечении БП не только из-за ее потенциала в качестве нового терапевтического метода, но и как средства для понимания механизма ^{заболевания8, См. 9}. Этот подход фокусируется на восстановлении функции нейронов путем дифференцировки, миграции и интеграции существующих клеток-предшественников в поврежденную ^схему10. В целях дальнейшего изучения нейрорегенерации были проведены различные исследования in vivo. Было обнаружено, что позвоночные, такие как млекопитающие, амфибии и рептилии, генерируют новые клетки мозга после ^{травмы11,12}. Среди позвоночных млекопитающие животные более востребованы, учитывая их генетическое сходство с людьми. Млекопитающие, однако, демонстрируют ограниченную и плохую репаративную способность в центральной нервной системе (ЦНС), которая может длиться до взрослой жизни после поражения ^мозга13. В целом, млекопитающие не подходят в качестве животных моделей для понимания нейрорегенерации, учитывая, что низкое количество производимых нейронов будет недостаточным для восстановления поврежденных нейронных цепей, наблюдаемых при БП. Таким образом, модель на основе телеоста, особенно у рыбок данио, пользуется большим преимуществом из-за ее высокой пролиферативной скорости, способности к непрерывному самообновлению и закрытию гомологии мозга с ^{людьми14,15}.

Рыбки данио чаще всего используются для изучения беспорядочного движения при ^PD16. Модель БП на основе рыбок данио обычно индуцируется нейротоксинами, которые включают 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (MPTP) и 6-гидроксидофамин (6-OHDA)¹⁷. Несмотря на эффективность в индуцировании удельной потери DpN и снижения уровня дофамина, модели на основе MPTP не точно имитируют условия PD, поскольку потеря DpN не ограничивается исключительно ^CNS18. Неспособность 6-OHDA пересекать гематоэнцефалический барьер ограничивала его влияние на клеточные и функциональные изменения в мозге, когда он вводится интракраниально, а не ^{внутримышечно19}. Периферическое введение 6-OHDA вызвало глобальное снижение уровня дофамина во всей нервной ^{системе20}. В то время как введение 6-OHDA в спинномозговую жидкость вызывало абляцию DpN по всему ^ЦНС21, что не имитирует состояние, наблюдаемое при БП, при котором потеря DpN происходит конкретно в черной субстанции человеческого мозга. Введение ICV 6-OHDA, напротив, специфически индуцировало значительную абляцию DpN в области вентрального Dn в мозге рыбок данио, которая очень напоминала substantia ^nigra22. Интересно, что восстановление DpN было зарегистрировано через 30 дней после 6-OHDA-индуцированного поражения, и эти нейроны выжили в течение ^{жизни23,24}. Функциональное восстановление DpN было продемонстрировано с помощью локомоторной оценки пройденного расстояния (см) и средней скорости (см/с) с использованием модели PD на основе 6-OHDA-индуцированной взрослой рыбки ^данио22.