Lokomotorische Bewertung des 6-Hydroxydopamin-induzierten adulten Zebrafisch-basierten Parkinson-Modells

Die Parkinson-Krankheit (PD), eine Krankheit, die durch Muskelsteifheit, Ruhetremor und Bradykinesie gekennzeichnet ist, ist die am schnellsten wachsende neurologische Erkrankung der ^Welt1,2. Das Risiko und die Prävalenz von Parkinson nehmen mit zunehmendem Alter rapide zu, insbesondere bei Personen im Alter von 50 Jahren und ^darüber3. Die Ätiologie und Pathogenese der Parkinson-Krankheit ist bisher kaum verstanden. Dies hat oft dazu geführt, dass der frühe Beginn der PD nicht diagnostiziert wurde. Gegenwärtig sind der Mangel an Dopamin und der Verlust von dopaminergen Neuronen (DpN) bei PD-Patienten stark mit der Manifestation motorischer Symptome ^verbunden4. Um diese Beziehung zu nutzen, wurden mehrere Behandlungen entwickelt, um entweder direkt als Dopaminersatz (dh Levodopa) zu wirken oder den Verlust von DpN (dh Tiefe Hirnstimulation) zu kompensieren. Obwohl diese Behandlungen symptomatische Vorteile mit sich bringen, verändern sie nicht den sich verschlechternden ^{Krankheitsverlauf5.} Angesichts dieser erheblichen Schwäche wurde eine Zellersatztherapie vorgeschlagen. Die Wirksamkeit dieses Ansatzes ist jedoch angesichts der Herausforderungen der Transplantatvorbereitung, der Zellwachstumskontrolle und der Phänotypinstabilität inkonsistent. Die Zellersatztherapie, die ethische Bedenken aufgeworfen hatte, birgt auch das Risiko, Hirntumore und unerwünschte Immunreaktionen ^{auszulösen6,7}.

Die Einschränkungen der derzeitigen therapeutischen Strategien haben dazu geführt, dass die Regeneration von DpN als potenzieller Ansatz bei der Behandlung von Parkinson stärker in den Vordergrund gerückt ist. Die Regeneration von DpN oder Neuroregeneration hat sich als einer der vielversprechenden Durchbrüche in der Behandlung von Parkinson herausgestellt, nicht nur aufgrund ihres Potenzials als neue therapeutische Methode, sondern auch als Mittel zum Verständnis des Mechanismus der ^{Krankheit8. 9}. Dieser Ansatz konzentriert sich auf die Wiederherstellung der neuronalen Funktion durch Differenzierung, Migration und Integration bestehender Vorläuferzellen in die läsionierten ^{Schaltkreise10.} Um die Neuroregeneration weiter zu erforschen, wurden verschiedene In-vivo-Studien durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass Wirbeltiere wie Säugetiere, Amphibien und Reptilien nach Verletzungen neue Gehirnzellen ^{erzeugen11,12}. Unter den Wirbeltieren sind Säugetiere aufgrund ihrer genetischen Ähnlichkeit mit dem Menschen begehrter. Säugetiere weisen jedoch eine begrenzte und schlechte Reparationskapazität im zentralen Nervensystem (ZNS) auf, die nach einer Hirnläsion bis ins Erwachsenenalter andauern ^kann13. Im Allgemeinen sind Säugetiere als Tiermodelle für das Verständnis der Neuroregeneration ungeeignet, da die geringe Anzahl der produzierten Neuronen nicht ausreicht, um beschädigte neuronale Schaltkreise, die bei PD beobachtet werden, wiederherzustellen. Daher wird das teleostbasierte Modell, insbesondere bei Zebrafischen, aufgrund seiner hohen Proliferativrate, seiner Fähigkeit, sich kontinuierlich selbst zu erneuern, und der engen Gehirnhomologie mit dem Menschen stark ^{bevorzugt14,15.}

Zebrafisch wird am häufigsten verwendet, um Bewegungsstörungen bei ^PD16 zu untersuchen. Das auf Zebrafischen basierende PD-Modell wird normalerweise durch Neurotoxine induziert, zu denen 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) und 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)¹⁷ gehören. Obwohl MPTP-basierte Modelle den spezifischen Verlust von DpN und die Abnahme des Dopaminspiegels wirksam induzieren, ahmen sie die Bedingungen von PD nicht genau nach, da der DpN-Verlust nicht ausschließlich auf das ^CNS18 beschränkt ist. Die Unfähigkeit von 6-OHDA, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, schränkte seine Auswirkungen auf zelluläre und funktionelle Veränderungen im Gehirn ein, wenn es intrakraniell verabreicht wird, im Gegensatz zu intramuskulär19^. Die periphere Verabreichung von 6-OHDA führte zu einer globalen Senkung des Dopaminspiegels im gesamten ^{Nervensystem20.} Während die Verabreichung von 6-OHDA in die Zerebrospinalflüssigkeit eine Ablation von DpN im gesamten ^ZNS21 verursachte, was nicht den Zustand nachahmt, wie er bei PD beobachtet wird, wobei der Verlust von DpN speziell an der Substantia nigra des menschlichen Gehirns auftritt. Die ICV-Verabreichung von 6-OHDA hingegen induzierte spezifisch eine signifikante Ablation von DpN im Bereich des ventralen Dn im Zebrafischgehirn, die Substantia ^nigra22 sehr ähnlich war. Interessanterweise wurde eine Erholung von DpN 30 Tage nach der 6-OHDA-induzierten Läsion berichtet und diese Neuronen überlebten im Laufe des ^Lebens23,24. Die funktionelle Erholung von DpN wurde durch eine lokomotorische Bewertung der zurückgelegten Strecke (cm) und der mittleren Geschwindigkeit (cm/s) unter Verwendung des 6-OHDA-induzierten PD-Modells für erwachsene ^{Zebrafische22} nachgewiesen.