הערכת לוקומוטור של מודל מחלת פרקינסון למבוגרים המושרה על ידי 6-הידרוקסידופמין

מחלת פרקינסון (PD), מחלה המאופיינת באופן ייחודי על ידי קשיחות שרירים, רעד במנוחה וברדיקינזיה, היא המחלה הנוירולוגית הגדלה במהירות הגבוהה ביותר ^{בעולם1,2}. הסיכון והשכיחות של PD להגדיל במהירות עם הגיל במיוחד אצל אנשים בגילאי 50 ומעלה^. האטיולוגיה והפתוגנזה של PD עד כה נשארים מובנים בצורה גרועה. זה לעתים קרובות השאיר את ההתחלה המוקדמת של PD לא מאובחנת. נכון לעכשיו, חוסר דופמין ואובדן נוירונים דופאמין (DpN) בחולי PD קשורים מאוד לביטוי של סימפטומים ^{מוטוריים4}. ניצול מערכת יחסים זו, מספר טיפולים תוכננו או לפעול ישירות כתחליף דופמין (כלומר, levodopa) או כדי לפצות על אובדן DpN (כלומר, גירוי מוחי עמוק). למרות טיפולים אלה להביא יתרונות סימפטומטיים, הם אינם משנים את מהלך הידרדרות של ^המחלה5. לאור חולשה משמעותית זו, הוצע טיפול בתחליפי תאים. היעילות של גישה זו, עם זאת, אינה עקבית בהתחשב באתגרים של הכנת שתל, בקרת צמיחת תאים, וחוסר יציבות פנוטיפ. טיפול בתחליפי תאים, שהעלה חששות אתיים, מהווה גם את הסיכון לגרימת גידולים במוח ותגובות חיסוניות לא ^{רצויות6,7}.

המגבלות של אסטרטגיות טיפוליות נוכחיות הובילו לדגש רב יותר על התחדשות של DpN כגישה פוטנציאלית בטיפול PD. התחדשות של DpN או neuroregeneration התפתחה כאחת מפריצות הדרך המבטיחות בניהול PD, לא רק בשל הפוטנציאל שלה כשיטה טיפולית חדשה, אלא גם כאמצעי להבין את המנגנון של ^{המחלה8, 9}. גישה זו מתמקדת בשיקום התפקוד העצבי באמצעות בידול, הגירה ושילוב של תאי אב קיימים במעגלים ^{הנגעים10}. על מנת להמשיך לחקור neuroregeneration, מחקרים שונים ב vivo בוצעו. נמצא כי בעלי חוליות כגון יונקים, דו-חיים וזוחלים מייצרים תאי מוח חדשים בעקבות פציעה ^{של 11,12}. בקרב בעלי החוליות, בעלי חיים יונקים מבוקשים יותר בהתחשב בדמיון הגנטי שלהם לבני אדם. יונקים, לעומת זאת, מפגינים יכולת תיקון מוגבלת וענייה במערכת העצבים המרכזית (CNS) שיכולה להימשך עד הבגרות בעקבות נגע ^במוח13. באופן כללי, יונקים אינם מתאימים כמודלים בעלי חיים להבנת neuroregeneration בהתחשב בכך מספר נמוך של נוירונים המיוצרים לא יהיה מספיק כדי לשחזר מעגלים עצביים פגומים שנצפו PD. ככזה, המודל המבוסס על טלוסט, במיוחד בדגי זברה, מועדף מאוד על קצב ההתפשטות הגבוה שלו, היכולת לחדש את עצמו ברציפות, ולסגור את ההומולוגיה המוחית עם בני אדם ^14,15.

דגי זברה משמשים בדרך כלל לחקר תנועה פרועה ב- ^PD16. מודל PD מבוסס דגי זברה מושרה בדרך כלל על ידי רעלנים עצביים, הכוללים 1-מתיל-4-פניל-1,2,3,3,6-טטרהידרופירידין (MPTP) ו 6-הידרוקסידופאמין (6-OHDA)¹⁷. למרות יעיל גרימת אובדן ספציפי של DpN וירידה של רמות הדופאמין, מודלים מבוססי MPTP אינם מחקים מקרוב את התנאים של PD כמו אובדן DpN אינו מוגבל אך ורק ^CNS18. חוסר היכולת של 6-OHDA לחצות את מחסום הדם – מוח הגביל את השפעותיו על שינויים תאיים ותפקודיים בתוך המוח כאשר הוא מנוהל תוך גולגולתי לעומת תוך ^{שרירית19}. ניהול היקפי של 6-OHDA גרם לירידה גלובלית של רמות הדופאמין בכל מערכת ^{העצבים20}. בעוד מתן של 6-OHDA לתוך הנוזל השדרתי גרם אבלציה של DpN ברחבי ^CNS21, אשר אינו מחקה את המצב כפי שנראה PD לפיו אובדן DpN מתרחשת במיוחד בסובסטנציה ניגרה של המוח האנושי. ניהול ICV של 6-OHDA, להיפך, במיוחד גרם אבלציה משמעותית של DpN באזור של Dn הגחון במוח דג הזברה, אשר דומה מאוד סובסטנציה ^nigra22. מעניין, התאוששות של DpN דווחה 30 ימים לאחר נגע 6-OHDA המושרה נוירונים אלה שרדו במהלך ^{החיים23,24}. ההתאוששות הפונקציונלית של DpN הודגמה באמצעות הערכת לוקומוטור של המרחק שעבר (ס”מ) ומהירות ממוצעת (ס”מ/ים) באמצעות דגם PD למבוגרים מבוסס זברה 6-OHDA מבוססי דגי ^זברה22.