מודל גל פיצוץ בעצימות נמוכה להערכה פרה-קלינית של פגיעה מוחית טראומטית קלה בראש סגור במכרסמים

פגיעה מוחית טראומטית (TBI) אחראית ליותר משני מיליון ביקורים בבתי חולים מדי שנה בארצות הברית בלבד. TBI מתון הנובע בדרך כלל מתאונות דרכים, אירועי ספורט, או נפילות מייצגים כ -80% מכלל מקרי ^TBI1. TBI מתון נחשב “מחלה שקטה” כמו חולים לעתים קרובות חווים סימפטומים גלויים בימים ובחודשים שלאחר העלבון הראשוני, אבל יכול לפתח סיבוכים חמורים הקשורים TBI מאוחר יותר ^בחיים2. יתר על כן, TBI מתון המושרה פיצוץ נפוץ בקרב אנשי שירות צבאי, והוא נקשר עם תפקוד לקוי כרוני של מערכת העצבים המרכזית3,4,5,5,6. בשל השכיחות הגוברת של ^TBI7,8 מתון הקשור לפיצוץ, מודלים פרה-קליניים של תהליכים נוירוביולוגיים ופתופיזיולוגיים הקשורים TBI מתון הפך ובכך למוקד בפיתוח התערבויות טיפוליות חדשניות עבור TBI.

מבחינה היסטורית, מחקר TBI התמקד בעיקר בצורות חמורות של נוירוטראומה, למרות המספר הנמוך יחסית של מקרי TBI אנושיים חמורים. מודלים מכרסמים פרה-קליניים עבור TBI אנושי חמור פותחו, כולל ההשפעה הקליפתית מבוקרת (CCI)^9,10 ופגיעה בכלי הקשה נוזליים (FPI)¹¹ מודלים, אשר שניהם מבוססים היטב כדי לייצר אפקטים פתופיזיולוגיים ^{אמינים12,13}. מודלים אלה הניחו את היסודות למה שידוע כיום על נוירו-דליקות, ניוון עצבי ותיקון עצבי ב- TBI. למרות ידע ניכר של pathophysiology של TBI פותחה, אין כרגע יעיל, טיפולים שאושרו על ידי ה-FDA זמין עבור TBI.

לאחרונה, המוקד של מחקר TBI הורחב לכלול ספקטרום רחב יותר של פתולוגיות הקשורות TBI עם המטרה הסופית של פיתוח התערבויות טיפוליות יעילות. עם זאת, מודלים פרה-קליניים מעטים עבור TBI מתון הוקמו שהראו השפעות מדידות, ורק מספר קטן של מחקרים חקרו את ספקטרום TBI המתון2,14,15. כמו TBI מתון מהווה את הרוב הגדול של כל מקרי TBI, מודלים אמינים של TBI מתון נדרשים בדחיפות כדי להקל על המחקר לתוך אטיולוגיה נוירופתיפיזיולוגיה של המצב האנושי, על מנת לפתח אסטרטגיות טיפוליות חדשניות.

בשיתוף עם מהנדסים ביו-רפואיים ופיזיקאים של תעופה וחלל, הקמנו מודל גל פיצוץ מדרגי וסגור ראש עבור TBI קל עד בינוני. מודל מכרסמים פרה-קליני זה פותח במיוחד כדי לחקור את ההשפעות של דינמיקת כוח, כולל גלי הלם ותנועת האצה / האטה, הקשורים TBI מתון אנושי שהושג בקרבות צבאיים, אירועי ספורט, תאונות דרכים, ונפילות. כאשר גלי ההדף תואמים לדינמיקת הכוח הגורמת ל- TBI מתון בבני אדם, מודל זה תוכנן לייצר צורת גל עקבית של פרידלנדר עם דחף, הנמדדת כקילוגרמים לאינץ ‘ מרובע (psi)*אלפית שנייה (אלפית השנייה). רמת הדחף היא קנה מידה ליפול מתחת עקומות קטלניות ריאות מוגדרות עבור עכברים וחולדות על מנת לנהל חקירות פרה קליניות16,17,18. בנוסף, מודל זה מאפשר חקירה של הפיכה ופגיעה קונטרה-קונטרה עקב כוחות סיבוב מהירים של ראש החיה. סוג זה של פגיעה טבוע במספר סוגים של מצגות TBI קליניות, כולל אלה שנצפו באוכלוסיות צבאיות ואזרחיות כאחד. לכן, מודל רב-תכליתי זה מתאים לצורך הכולל מצגות קליניות מרובות של TBI.

המודל הפרה-קליני המוצג כאן מייצר שינויים פתופיזיולוגיים אמינים הניתנים לשחזור הקשורים ל- TBI קליני מתון כפי שהוכח על ידי מספר מחקרים קודמים17,19,20,20,21,22,23. מחקרים עם מודל זה הראו כי חולדות שנחשפו לגל פיצוץ בעצימות נמוכה הציגו דליקות עצביות, פגיעה אקסונית, נזק מיקרו-וסקולרי, שינויים ביוכימיים הקשורים לפגיעה עצבית ולרעיונות בפלסטיות לטווח קצר והתרגשות ^{סינפטית19}. עם זאת, מודל TBI מתון זה לא גרם לשינויים נוירופתולוגיים מקרוסקופיים, כולל נזק לרקמות, דימום, שטף דם ^וחבלה19 שנצפו בדרך כלל במחקרים באמצעות מודלים פולשניים פולשניים בינוניים עד חמורים של ^TBI10,24. מחקרים קודמים19,21,22,23 הראו כי מודל פרה קליני זה יכול לשמש לאפיון תהליכים נוירוביולוגיים ופתופיזיולוגיים שבבסיס האטיולוגיה של ^TBI17 מתון ומתון,19,20,21,22,23. מודל זה מאפשר גם בדיקת תרכובות ואסטרטגיות טיפוליות חדשות, כמו גם זיהוי של יעדים חדשניים ומתאימים לפיתוח התערבויות TBI יעילות19,21,22,23.

מודל זה פותח כדי לחקור את ההשפעות הנגרמות על ידי גלי הלם, כמו גם כוחות סיבוב מהירים על תוצאות מולקולריות, תאיות והתנהגותיות מכרסמים. בניגוד למודל גל ההדף המוצג כאן, פותחו מספר מודלים פרה-קליניים המנסים לשחזר TBI מתון עד בינוני באמצעות גלי לחץ מונעי גז2,14,14,17,17,25,25,26,27,28. חלק מהמגבלות של דגמים אחרים כוללות: החיה קבועה לאלונקה של רשת תיל והראש משותק בעת הפגיעה; האיברים ההיקפיים נחשפים לגל בנוסף למוח, היוצר את המשתנים המבלבלים של פוליטראומה; והמודלים גדולים ונייחים, מה שמגביל את השינוי וההתאמה של פרמטרים קריטיים לתנאי מודל טובים יותר המזכירים את TBI האנושי.

היתרונות של התקנת צינור הלם מונחה גז זה הם העלות הנמוכה יחסית שלה עבור הוצאות רכישה ותפעול, כמו גם קלות ההתקנה והשימוש. יתר על כן, ההתקנה מאפשרת פעולה בתפוקה גבוהה ויצירת גלי פיצוץ לשחזור מבוקרים ותוצאות vivo הן בעכברים והן בחולדות. על מנת לשלוט בתנאי בדיקה עקביים (כלומר, גל פיצוץ מתמיד ולחץ יתר) ההתקנה מצוידת בחיישני לחץ. היתרונות של מודל זה עבור TBI כוללים מדרגיות של חומרת הפציעה וכי TBI מתון הוא המושרה באמצעות הליך לא פולשני, ראש סגור. שיא לחץ היתר ופגיעה מוחית לאחר מכן להגדיל עם ממברנות פוליאסטר עבות יותר באופן מדרגי ^עקבי17. היכולת לשנות את קנה המידה של חומרת TBI באמצעות עובי הממברנה היא כלי שימושי כדי לקבוע את הרמה, שבה ניכרים מדדי תוצאה ספציפיים (למשל, דליקה עצבית). מתן מיגון מגן לאיברים ההיקפיים, מאפשר גם חקירה ממוקדת של מנגנוני TBI קלים על ידי הימנעות או הפחתת משתנים מבלבלים של פגיעה מערכתית, כגון פגיעה בריאה או בבית החזה. יתר על כן, התקנה זו מאפשרת לבחור את הכיוון, שבאמצעותו גל ההדף מכה / חודר לראש (כלומר, ראש בראש, בצד, למעלה או מתחת) ולכן ניתן לחקור סוגים שונים של עלבונות הגורמים ל- TBI. ההליך הסטנדרטי לזירוז TBI קל עד בינוני המתואר כאן משתמש בחשיפה צדדית כדי להעריך את ההשפעות של פגיעה בגל ההדף בשילוב עם הפיכה ופגיעה contrecoup עקב כוחות סיבוב מהירים. יתר על כן, על מנת לחקור באופן בלעדי פציעה הנגרמת על ידי פיצוץ, חשיפה לגל פיצוץ מלמעלה למטה ניתן להשתמש במודל זה.