نموذج موجة الانفجار منخفضة الكثافة للتقييم قبل السريري لإصابات الدماغ الرضحية الخفيفة المغلقة الرأس في القوارض

تمثل إصابات الدماغ الرضحية (TBI) أكثر من مليوني زيارة للمستشفيات كل عام في الولايات المتحدة وحدها. يمثل مرض السل الخفيف الناتج عادة عن حوادث السيارات أو الأحداث الرياضية أو السقوط حوالي 80٪ من جميع حالات الإصابة ^بالسل1. يعتبر TBI الخفيف “المرض الصامت” لأن المرضى غالبا ما لا يعانون من أي أعراض علنية في الأيام والأشهر التالية للإهانة الأولية ، ولكن يمكن أن يصابوا بمضاعفات خطيرة مرتبطة ب TBI في وقت لاحق من ^{الحياة2}. علاوة على ذلك ، ينتشر TBI الخفيف الناجم عن الانفجار بين أعضاء الخدمة العسكرية ، وقد ارتبط بخلل الجهاز العصبي المركزي ^{المزمن3}،^4،5،6. نظرا لارتفاع معدل الإصابة بالسل الخفيف المرتبط بالانفجار ^TBI7,8 ، أصبحت النمذجة قبل السريرية للعمليات العصبية البيولوجية والفسيولوجية المرضية المرتبطة ب TBI الخفيف محورا في تطوير تدخلات علاجية جديدة ل TBI.

تاريخيا، ركزت أبحاث السل في المقام الأول على الأشكال الحادة من الصدمات العصبية، على الرغم من العدد المنخفض نسبيا من حالات السل البشرية الشديدة. تم تطوير نماذج القوارض قبل السريرية ل TBI البشري الحاد ، بما في ذلك التأثير القشري الخاضع للرقابة (CCI) 9,10 وإصابات قرع السوائل (FPI)11 ، وكلاهما راسخ لإنتاج تأثيرات فسيولوجية مرضية موثوقة ^12,13. وقد وضعت هذه النماذج الأساس لما هو معروف اليوم عن التهاب الأعصاب والتنكس العصبي وإصلاح الخلايا العصبية في TBI. على الرغم من تطوير معرفة كبيرة بالفيزيولوجيا المرضية ل TBI ، إلا أنه لا توجد حاليا علاجات فعالة معتمدة من إدارة الأغذية والعقاقير متاحة ل TBI.

وفي الآونة الأخيرة، تم توسيع نطاق تركيز بحوث السل لتشمل طائفة أوسع من الأمراض المرتبطة بالسل بهدف نهائي هو تطوير تدخلات علاجية فعالة. ومع ذلك ، فقد تم إنشاء عدد قليل من النماذج قبل السريرية ل TBI الخفيف التي أظهرت تأثيرات قابلة للقياس ، ولم يحقق سوى عدد قليل من الدراسات في طيف TBI الخفيف 2,14,15. وبما أن السل الخفيف يمثل الغالبية العظمى من جميع حالات السل، هناك حاجة ماسة إلى نماذج موثوقة من السل الخفيف لتسهيل البحث في المسببات والفيزيولوجيا العصبية للحالة البشرية، من أجل تطوير استراتيجيات علاجية جديدة.

بالتعاون مع مهندسي الطب الحيوي وعلماء فيزياء الفضاء الجوي ، أنشأنا نموذجا قابلا للتطوير لموجة الانفجار المغلقة الرأس ل TBI الخفيف إلى المتوسط. تم تطوير نموذج القوارض قبل السريرية هذا خصيصا للتحقيق في آثار ديناميكيات القوة ، بما في ذلك موجات الانفجار وحركة التسارع / التباطؤ ، والتي ترتبط ب TBI البشري الخفيف الذي تم الحصول عليه في القتال العسكري والأحداث الرياضية وحوادث السيارات والسقوط. نظرا لأن الموجات الانفجارية ترتبط بديناميكيات القوة التي تسبب TBI الخفيف لدى البشر ، فقد تم تصميم هذا النموذج لإنتاج شكل موجة فريدلاندر ثابت مع دفعة ، والتي يتم قياسها على أنها رطل لكل بوصة مربعة (psi) * مللي ثانية (مللي ثانية). يتم تحجيم مستوى الدافع ليقل عن منحنيات فتك الرئة المحددة للفئران والجرذان من أجل إجراء التحقيقات قبل السريرية ¹⁶،^17،18. بالإضافة إلى ذلك ، يسمح هذا النموذج بالتحقيق في إصابة الانقلاب و contrecoup بسبب قوى الدوران السريعة لرأس الحيوان. هذا النوع من الإصابات متأصل في عدة أنواع من عروض TBI السريرية ، بما في ذلك تلك التي لوحظت في كل من السكان العسكريين والمدنيين. لذلك ، يناسب هذا النموذج متعدد الاستخدامات حاجة تشمل عروضا سريرية متعددة ل TBI.

ينتج النموذج قبل السريري المعروض هنا تغيرات فسيولوجية مرضية موثوقة وقابلة للتكرار مرتبطة ب TBI الخفيف السريري كما هو موضح في عدد من الدراسات ^{السابقة17}،¹⁹،²⁰،²¹،^22،23. أظهرت الدراسات التي أجريت على هذا النموذج أن الفئران التي تعرضت لموجة انفجار منخفضة الكثافة أظهرت التهابا عصبيا وإصابة محورية وتلف الأوعية الدموية الدقيقة والتغيرات الكيميائية الحيوية المتعلقة بإصابة الخلايا العصبية والعجز في اللدونة قصيرة الأجل والاستثارة ^{المتشابكة19}. ومع ذلك، لم يحفز نموذج TBI الخفيف هذا أي تغيرات عصبية مرضية عيانية، بما في ذلك تلف الأنسجة والنزيف والورم الدموي والكدمات19 التي لوحظت بشكل شائع في الدراسات التي استخدمت نماذج TBI الغازية المعتدلة إلى ^{الشديدة10,24}. أظهرت الأبحاث السابقة19,21,22,23 أن هذا النموذج قبل السريري يمكن استخدامه لتوصيف العمليات العصبية البيولوجية والفسيولوجية المرضية الكامنة وراء مسببات TBI17,19,20,21,22,23 الخفيفة والمعتدلة. ويسمح هذا النموذج أيضا باختبار مركبات واستراتيجيات علاجية جديدة، فضلا عن تحديد أهداف جديدة ومناسبة لتطوير تدخلات فعالة في مجال ^TBI19،^21،22،23.

تم تطوير هذا النموذج للتحقيق في الآثار الناجمة عن موجات الانفجار وكذلك قوى الدوران السريع على النتائج الجزيئية والخلوية والسلوكية في القوارض. على غرار نموذج موجة الانفجار المعروض هنا ، تم تطوير عدد من النماذج قبل السريرية التي تحاول تلخيص TBI الخفيف إلى المعتدل باستخدام موجات الضغط الزائد التي يحركها ^الغاز2،^14،17،25،^26،27،28. وتشمل بعض القيود المفروضة على النماذج الأخرى ما يلي: يتم تثبيت الحيوان على شبكة سلكية ويتم تجميد الرأس عند الاصطدام. تتعرض الأعضاء الطرفية للموجة بالإضافة إلى الدماغ ، مما يخلق المتغيرات المربكة للصدمات المتعددة ؛ والنماذج كبيرة وثابتة ، مما يحد من تغيير وتكييف المعلمات الحرجة لظروف نموذج أفضل تذكرنا ب TBI البشري.

تتمثل فوائد إعداد أنبوب الصدمة الذي يعمل بالغاز على الطاولة في التكلفة المنخفضة نسبيا لنفقات الاستحواذ والتشغيل ، بالإضافة إلى سهولة التركيب والاستخدام. علاوة على ذلك ، يسمح الإعداد بتشغيل عالي الإنتاجية وتوليد موجات انفجار قابلة للتكرار يتم التحكم فيها ونتائج في الجسم الحي في كل من الفئران والجرذان. من أجل التحكم في ظروف الاختبار المتسقة (أي موجة الانفجار المستمرة والضغط الزائد) ، تم تجهيز الإعداد بأجهزة استشعار الضغط. تشمل مزايا هذا النموذج ل TBI قابلية التوسع في شدة الإصابة وأن TBI الخفيف يتم تحفيزه باستخدام إجراء غير جراحي مغلق الرأس. تزداد ذروة الضغط الزائد وإصابات الدماغ اللاحقة مع أغشية البوليستر السميكة بطريقة متسقة قابلة ^{للتطوير17}. تعد القدرة على قياس شدة TBI من خلال سمك الغشاء أداة مفيدة لتحديد المستوى ، حيث تصبح مقاييس النتائج المحددة (على سبيل المثال ، التهاب الأعصاب) واضحة. كما يسمح توفير التدريع الواقي للأعضاء الطرفية بإجراء تحقيق مركز في آليات TBI الخفيفة عن طريق تجنب أو تقليل المتغيرات المربكة للإصابة الجهازية ، مثل إصابة الرئة أو الصدر. علاوة على ذلك ، يسمح هذا الإعداد بتحديد الاتجاه ، الذي تضرب به موجة الانفجار / تخترق الرأس (أي وجها لوجه أو جانبيا أو أعلى أو تحت) وبالتالي يمكن التحقيق في أنواع مختلفة من الإهانات التي تسبب TBI. يستخدم الإجراء القياسي للحث على TBI الخفيف إلى المعتدل الموصوف هنا التعرض الجانبي لتقييم آثار إصابة موجة الانفجار بالاقتران مع إصابة الانقلاب و contrecoup بسبب قوى الدوران السريعة. علاوة على ذلك ، من أجل التحقيق حصريا في الإصابات الناجمة عن الانفجار ، يمكن استخدام التعرض لموجة الانفجار من أعلى إلى أسفل في هذا النموذج.