4-Değiştirildi Kinazolin Türev kolay hazırlanması
Summary
A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Abstract
dimetil sülfoksit (DMSO) varlığında, ikame edilmiş 2-aminobenzophenones ve tiyoüre ile reaksiyona girmeleriyle 4-ikameli kuinazolin türevlerinin doğrudan hazırlanması için çok basit bir yöntem, bu yazıda bildirilmişlerdir. hidrojen sülfit elde DMSO ile reaksiyona iken bu tioüre 2-aminobenzofenon eski tepki 4-phenylquinazolin-2 (1 H) -imini ara madde meydana getirmek üzere karbodiimid ve hidrojen sülfid oluşturmak üzere termal bozunmaya maruz kalmakta benzersiz bir tamamlayıcı reaksiyon sistemidir metantiyol ve daha sonra tamamlayıcı indirgeme maddesi olarak işlev 4-fenil-1,2-dihidrokinazolin-2-amin, 4-phenylquinazolin-2 (1 H) -imini ara madde azaltmak için diğer kükürt içeren molekül. Daha sonra, 4-fenil-1,2-dihidrokinazolin-2-amin amonyak bertaraf kuinazolin türevi ikameli elde edilir. GC / MS tarafından izlenen Bu reaksiyon genellikle 2-aminobenzofenon kaynaklanan tek bir ürün olarak kuinazolin türevi verirvb dimetil disülfür, dimetil trisülfür, reaksiyon genellikle küçük çaplı 160 ° C 'de 4-6 saat içerisinde tamamlanır, ancak büyük ölçekli üzerinden taşınan fazla 24 saat sürebilir gibi sülfür-içeren moleküllerin küçük bir miktarı ile birlikte analizi. Reaksiyon ürünü kolayca kolon kromatografisi veya ince tabaka kromatografisi ve ardından su ile yıkama DMSO ile saflaştırılabilir.
Introduction
İkame edilmiş kinazolinler, heterosikllerin benzersiz türü olarak, diğerleri arasında antibiyotik, 1 antidepresan, 2, anti-enflamatuar, 3,4 anti-hipertansif, 3 antimalarial, 5 ve anti-tümör, 6 dahil olmak üzere, biyolojik aktiviteleri, çeşitli bilinmektedir . Metisiline dirençli Staphylococcus karşı epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) tirozin kinaz inhibitörleri, 8 CNS depresanlar, 9 ve antibiyotik olarak kabul edilmiştir, anti-plasmodial aktivitesi 7 devamı, 4-ikame edilmiş kinazolinler, örneğin, 4-aril-kinazolinler, ne aureus veya vankomisin dirençli Enterococcus faecalis. 10 için biyolojik faaliyetleri geniş spektrum, ikame edilmiş Kuinazolinler için sentetik metotlar, büyük ölçüde araştırılmıştır. Bir örnek olarak, 25 den fazla sentetik metotlar halihazırda 4-phenylquinazolines hazırlanması için rapor edilmiştir. 11 Representative yöntemler boron triflorit eterat mevcudiyetinde 2-aminobenzophenones 4-phenylquinazolines oluşumu ve formamit yer alır (BF3 Et 2 O) 12 ya da formik asit, 13 veya urotropine ve etil bromoasetat, 2-aminobenzophenones reaksiyonundan, 14 ya da bir oksidasyon maddesi varlığında aldehid ve amonyum asetat ile tepkime. 15
Neme duyarlı bir reaktif kullanılarak yukarıdaki reaksiyonların farklı (örneğin, BF3 Et 2 O) ya da pahalı tepkime maddesi (ör urotropine ve etil bromoasetat), kolayca, dimetil sülfoksit içerisinde 4-phenylquinazolines karşılık gelen 2-aminobenzophenones dönüştürmek için kolay bir yöntem ( tioüre varlığında DMSO) incelenmiştir. Bu reaksiyon ile ilgili kapsamlı bir mekanik çalışmalar tioüre ve karbodiimid oluşturmak için termal bozunmaya maruz kalmakta tamamlayıcı Reaksiyon olduğunu göstermektedirDMSO kullanıldığında iken karbodiimid 2-aminobenzofenon ile reaksiyona giren hidrojen sülfit, 4-phenylquinazolin-2 (1 H) -imini ara madde meydana getirmek üzere, sadece bir çözücü değil, aynı zamanda üretilmesi için reaktif olarak kükürt içeren bu hidrojen ile reaksiyona girdiğinde indirgeyici reaktif sülfür (ayrıca tioüre kaynaklanan). Daha sonra, kükürt içeren indirgeyici maddeler azaltır 4-phenylquinazolin-2 (1 H) 4-fenilkinazolin oluşturmak üzere amonyak ortadan kaldırılmasına maruz 4-fenil-1,2-dihidrokinazolin-2-amin oluşturmak için -imini ara madde. Bu reaksiyon genellikle 135-160 ° C sıcaklıkta gerçekleştirilir ve kolay bir sıcak plaka üzerinde veya mikrodalga ışıması altında geleneksel yağ banyosu ısısı vasıtası ile gerçekleştirilebilir. Bu reaksiyon genellikle, aşağıda, Şekil 1 'de gösterilmiştir.
Şekil 1: 2-aminobenzofenon arasında bir genel reaksiyonDMSO tiyoüre. Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Protocol
Representative Results
Discussion
Ürünün moleküler ağırlığı sadece (Şekil 3 ve Şekil 4'te gösterildiği gibi) başlangıç malzemesinin bu göre 9 arttırılır (Şekil 2'de gösterildiği gibi), bu, temiz Reaksiyon başlangıçta çok ilginç görünmektedir. Karbon atom ağırlığı eden hidrojen atom (lar) olmaması halinde 12. Çok büyük olasılıkla, bir molekül içine bir karbon atomunun eklenmesi en az 12 ile molekül ağırlığı artar, çünkü bu mümkün geliyor…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
Materials
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
References
- Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6 (1), 71-89 (2006).
- Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
- Connolly, D. J., Cusack, D., O’Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61 (43), 10153-10202 (2005).
- Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39 (26), 5176-5182 (1996).
- Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50 (11), 1517-1519 (2002).
- Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38 (1), 67-73 (1996).
- Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (1), 396-401 (2008).
- Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (21), 5863-5867 (2007).
- Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (8), 2145-2148 (2005).
- Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (17), 4968-4974 (2013).
- Brown, D. J. . Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. , (1996).
- Yang, C. -. H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691 (12), 2767-2773 (2006).
- Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27 (4), 396-397 (1988).
- Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25 (4), 223-230 (1975).
- Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3 (34), 14495-14500 (2013).
- Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
- Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
- Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52 (1), 129-137 (2015).
- Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3 (34), 14451-14457 (2013).
- Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221 (2-3), 225-228 (2006).
- Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74 (7), 1046-1050 (2004).
- Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109 (36), 17281-17289 (2005).
