Preparação Facile de derivados de quinazolina 4-substituída
Summary
A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Abstract
Relatado no presente documento é um método muito simples para a preparação directa de derivados de quinazolina 4-substituída a partir de uma reacção entre o composto 2-aminobenzof enonas e tioureia na presença de sulfóxido de dimetilo (DMSO). Este é um sistema de reacção complementar único, no qual tioureia sofre decomposição térmica para formar carbodiimida e sulfureto de hidrogénio, em que os antigos reage com 2-aminobenzofenona para formar 4-fenilquinazolina-2 (1H) -imine intermédia, enquanto que o sulfureto de hidrogénio reage com DMSO para dar metanotiol ou outra molécula que contém enxofre, o qual, em seguida, funciona como um agente redutor para reduzir complementar 4-fenilquinazolina-2 (1H) -imine intermédio em 4-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-2-amina. Subsequentemente, a eliminação de amoníaco a partir de 4-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-2-amina proporciona derivado de quinazolina substituídos. Esta reacção geralmente dá derivado de quinazolina como um único produto resultante a partir de 2-aminobenzofenona como monitorizada por CG / EManálise, juntamente com uma pequena quantidade de moléculas contendo enxofre tais como dissulfureto de dimetilo, trissulfureto de dimetilo, etc. A reacção geralmente completa em 4-6 horas a 160 ºC em escala pequena, mas pode durar mais de 24 horas quando efectuada em larga escala. O produto da reacção pode ser facilmente purificado por meio de lavagem com água fora DMSO seguido por cromatografia em coluna ou cromatografia em camada fina.
Introduction
Quinazolinas substituídas, como um único tipo de heterociclos, foram conhecidas para uma variedade de actividades biológicas, incluindo a antibiótico, um antidepressivo, 2 anti-inflamatório, anti-hipertensiva 3,4, 3 antimalárico, 5 e anti-tumoral, 6 entre outros . O que é quinazolinas mais, 4-substituídos, por exemplo, 4-aril-quinazolinas, com actividade anti-plasmodial 7 foram reconhecidas como inibidores do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) de tirosina cinase, 8 depressores do SNC, 9 e antibióticos contra o Staphylococcus aureus resistente à meticilina aureus e Enterococcus faecalis resistentes a vancomicina. 10 Devido ao seu largo espectro de actividades biológicas, os métodos sintéticos para quinazolinas substituídas têm sido amplamente explorados. Como um exemplo, mais de 25 métodos sintéticos já têm sido relatados para a preparação de 4-phenylquinazolines. 11 Repmétodos sentante incluem a formação de 4-phenylquinazolines partir de 2-aminobenzof enonas e formamida na presença de eterato de trifluoreto de boro (BF3 Et2O) 12 ou ácido fórmico, 13 ou a partir da reacção de 2-aminobenzofenonas com urotropine e bromoacetato de etilo, 14 ou a reacção com o aldeído e acetato de amónio na presença de um agente oxidante. 15
Diferente das reacções acima, utilizando o reagente sensível à humidade (por exemplo, BF3 Et2O) ou reagente caro (por exemplo, urotropine e bromoacetato de etilo), um método fácil, que possa facilmente converter 2-aminobenzofenonas na correspondente 4-phenylquinazolines em sulfóxido de dimetilo ( DMSO), na presença de tioureia tem sido explorado. Estudos mecanicistas extensivamente nesta reacção indicar que é uma reacção na qual complementar tioureia sofre decomposição térmica para formar e carbodiimidasulfureto de hidrogénio, em que carbodiimida reage com 2-aminobenzofenona para formar 4-fenilquinazolina-2 (1H) -imine intermédia, enquanto DMSO é usado não apenas como um solvente, mas também o reagente para gerar um reagente redutor quando reage com hidrogénio sulfurado- sulfureto (também resultantes da tioureia). Em seguida, os agentes redutores contendo enxofre reduzir o 4-fenilquinazolina-2 (1H) -imine intermediário para formar 4-fenil-1,2-di-hidroquinazolin-2-amina que é submetido a eliminação do amoníaco para formar 4-fenilquinazolina. Esta reacção é geralmente levada a cabo à temperatura 135-160 ° C, e pode ser facilmente realizada por meio de aquecimento do banho de óleo tradicional em placa de aquecimento ou sob irradiação de microondas. Esta reacção é geralmente ilustrado na Figura 1 abaixo.
Figura 1: A reacção geral entre 2-aminobenzofenona etioureia em DMSO. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Protocol
Representative Results
Discussion
Esta reacção limpo (como mostrado na Figura 2) aparece muito intrigante no início como o peso molecular do produto é aumentado apenas por 9 no que diz respeito ao do material de partida (como se mostra na Figura 3 e Figura 4). Isso parece impossível, porque o peso atómico do carbono é 12. Muito provavelmente, a introdução de um átomo de carbono numa molécula irá aumentar o peso molecular de, pelo menos 12, se o átomo de hidrogénio de acompanhamento (s) nã…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
Materials
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
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