Facile Получение 4-замещенных производных хиназолина
Summary
A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Abstract
Отмеченные в данной работе является очень простой метод для прямого получения 4-замещенных производных хиназолина от реакции между замещенных 2-aminobenzophenones и тиомочевиной в присутствии диметилсульфоксида (ДМСО). Это уникальный комплементарной реакционную систему, в которой тиомочевины претерпевает термическое разложение с образованием карбодиимида и сероводород, в котором бывшие реагирует с 2-аминобензофенона образовывать 4-фенилхиназолин-2 (1H) -imine промежуточное, в то время как сероводород реагирует с ДМСО с получением метантиол или другой серосодержащих молекула, которая затем функционирует как комплементарной восстановителем, чтобы уменьшить 4-фенилхиназолин-2 (1H) -imine промежуточное в 4-фенил-1,2-дигидрохиназолин-2-амина. Впоследствии, устранение аммиака из 4-фенил-1,2-дигидрохиназолин-2-амина дает замещенный хиназолина. Эта реакция обычно дает производное хиназолина в виде одного продукта, возникающего из 2-аминобензофенона что контролируют с помощью ГХ / МСАнализ, наряду с небольшим количеством серосодержащих молекул, таких как диметилдисульфид, диметиловый трисульфида и т.д. Реакцию обычно завершает в 4-6 ч при 160 ° С в небольшом масштабе, но может длиться в течение 24 ч при осуществляться в больших масштабах. Продукт реакции может быть легко очищен путем смывания ДМСО водой с последующей хроматографией на колонке или тонкослойной хроматографии.
Introduction
Замещенные хиназолины, в качестве уникального типа гетероциклов, были известны в течение различных биологических активностей, в том числе антибиотиков, 1 антидепрессант, 2 противовоспалительным, 3,4 антигипертензивный препарат, 3 противомалярийное, 5 и противоопухолевое, 6 среди других , Более того, 4-замещенных хиназолины, например, 4-арил-хиназолины, с анти-плазмодия деятельности 7 были признаны рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) ингибиторов тирозинкиназы, 8 депрессантов ЦНС, 9 и антибиотики против метициллин-устойчивый золотистый стафилококк и ванкомицин-устойчивые Enterococcus фекальный. 10 из-за своего широкого спектра биологической активности, методы синтеза замещенных хиназолинов были в значительной степени изучены. В качестве примера, более 25 синтетические методы уже сообщалось для приготовления 4-phenylquinazolines. 11 Repпредставительную методы включают образование 4-phenylquinazolines из 2-aminobenzophenones и формамида в присутствии бора трифторида бора (BF 3 · Et 2 O) 12 или муравьиную кислоту, 13 или по реакции 2-aminobenzophenones с уротропина и этилбромацетата, 14 или реакция с альдегидом и ацетатом аммония в присутствии окислителя. 15
В отличие от описанных выше реакций с использованием чувствительного к влаге реагента (например, BF 3 · Et 2 O) или дорого реагент (например, уротропина и этилбромацетата), A поверхностное метод, который можно легко конвертировать 2-aminobenzophenones в соответствующие 4-phenylquinazolines в диметилсульфоксиде ( ДМСО) в присутствии тиомочевины была изучена. Широко механистические исследования по этой реакции указывают, что это является дополнительным реакцию, в которой тиомочевины претерпевает термическое разложение с образованием карбодиимида исероводород, где карбодиимид реагирует с 2-аминобензофенона с образованием 4-фенилхиназолин-2 (1H) -imine промежуточное, в то время как используется ДМСО не только как растворитель, но и реагента, чтобы генерировать серосодержащих восстанавливающим реагентом, когда он вступает в реакцию с водородом сульфид (также вытекающие из тиомочевины). Затем серосодержащие восстанавливающие агенты уменьшают 4-фенилхиназолин-2 (1H) -imine промежуточного чтобы сформировать 4-фенил-1,2-дигидрохиназолин-2-амин, который подвергается устранение аммиаком с образованием 4-фенилхиназолина. Эту реакцию обычно проводят при температуре от 135-160 ° С, и может быть легко выполнена посредством традиционных нагрева на масляной бане на плите или в условиях микроволнового излучения. Эту реакцию обычно показано на рисунке 1 ниже.
Рисунок 1: Общая реакция между 2-аминобензофенона итиомочевины в ДМСО. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуре.
Protocol
Representative Results
Discussion
Это чистой реакцией (как показано на рисунке 2) появляется очень интригующим в начале, как молекулярная масса продукта увеличивается только на 9 по отношению к тому исходного материала (как показано на рисунках 3 и 4). Это звучит невозможно, потому что атомный в?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
Materials
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
References
- Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6 (1), 71-89 (2006).
- Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
- Connolly, D. J., Cusack, D., O’Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61 (43), 10153-10202 (2005).
- Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39 (26), 5176-5182 (1996).
- Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50 (11), 1517-1519 (2002).
- Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38 (1), 67-73 (1996).
- Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (1), 396-401 (2008).
- Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (21), 5863-5867 (2007).
- Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (8), 2145-2148 (2005).
- Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (17), 4968-4974 (2013).
- Brown, D. J. . Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. , (1996).
- Yang, C. -. H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691 (12), 2767-2773 (2006).
- Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27 (4), 396-397 (1988).
- Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25 (4), 223-230 (1975).
- Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3 (34), 14495-14500 (2013).
- Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
- Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
- Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52 (1), 129-137 (2015).
- Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3 (34), 14451-14457 (2013).
- Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221 (2-3), 225-228 (2006).
- Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74 (7), 1046-1050 (2004).
- Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109 (36), 17281-17289 (2005).
