הכנה קלילה של נגזרי Quinazoline 4-הוחלפו
Summary
A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.
Abstract
מדווחים במאמר זה היא שיטה פשוטה מאוד להכנה ישירה נגזרים quinazoline 4-להחליף מתגובה בין להחליף 2-aminobenzophenones ו thiourea בנוכחות sulfoxide דימתיל (DMSO). זוהי מערכת התגובה משלימים ייחודי שבו thiourea עובר פירוק תרמי לגבש carbodiimide ומימן גופרי, שבו מגיב לשעבר עם 2-aminobenzophenone לטופס 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine ביניים, תוך מימן גופרתי מגיב עם DMSO לתת מתאנתיול או מולקולה המכילה גופרית אחרת אשר לאחר מכן מתפקד בתור סוכן הפחתה משלים להפחית 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine ביניים לתוך 4-פניל-1,2-dihydroquinazolin-2-אמין. בהמשך לכך, חיסול אמוניה 4-פניל-1,2-dihydroquinazolin-2-אמין מקנה להחליף נגזרת quinazoline. תגובה זו בדרך כלל נותן quinazoline נגזרת כמוצר יחיד הנובעים-aminobenzophenone 2 כמו פיקוח על ידי GC / MSניתוח, יחד עם כמות קטנה של מולקולות המכילות גופרית כגון דיסולפיד דימתיל, דימתיל trisulfide, וכו התגובה כלל משלים ב 4-6 שעות ב 160 מעלות צלזיוס ב בקנה מידה קטן, אך עשוי להימשך יותר מ -24 שעות כאשר הן מבוצעות בקנה מידה גדול. מוצר התגובה יכול להיות מטוהרים בקלות באמצעות לשטוף מעליו DMSO עם מים ואחריו כרומטוגרפיה עמודה או כרומטוגרפיה בשכבה דקה.
Introduction
Quinazolines להחליף, כסוג ייחודי של heterocycles, כבר ידוע עבור מגוון רחב של פעילויות ביולוגיות, כולל אנטיביוטיקה, 1 נגד דיכאון, 2 אנטי דלקתיות, 3,4 נגד מלריה נגד יתר לחץ דם, 3, 5 ו אנטי tumoral, 6 בין היתר . יתרה מזאת,-להחליף 4 quinazolines, למשל, 4-aryl-quinazolines, בעלי פעילות אנטי-plasmodial 7 הוכרו מעכבי טירוזין קינאז הקולטן לגורם הגדילה באפידרמיס (EGFR), 8 דיכאון CNS, 9 ואנטיביוטיקה נגד Staphylococcus methicillin עמידים aureus ו faecalis אנטרוקוקוס עמיד vancomycin. 10 בגלל הספקטרום הרחב של פעילויות ביולוגיות, שיטות סינטטיות עבור quinazolines להחליף נחקרו במידה רבה. כדוגמא, יותר מ -25 שיטות סינטטיות כבר דווחו לעריכה 4-phenylquinazolines. 11 נציגיםשיטות resentative כוללים היווצרות של 4-phenylquinazolines מ 2-aminobenzophenones ואת לפוראמיד בנוכחות etherate trifluoride בורון (BF 3 · Et 2 O) 12 או חומצה פורמית, 13 או מן התגובה של 2-aminobenzophenones עם urotropine אתיל bromoacetate, 14 או התגובה עם אלדהיד ו אמוניום אצטט בנוכחות סוכן חמצון. 15
שונה מן התגובות שלעיל באמצעות ריאגנט לחות רגיש (למשל, BF 3 · Et 2 O) או מגיב יקר (למשל, urotropine אתיל bromoacetate), שיטה קליל שיכול להמיר 2-aminobenzophenones בקלות לתוך המקביל 4-phenylquinazolines ב sulfoxide דימתיל ( DMSO) בנוכחות של thiourea נחקר. בהרחבה מחקרים מכניסטית על תגובה זו עולה כי היא תגובה משלימה שבו thiourea עובר פירוק תרמי לגבש carbodiimide ומימן גופרתי, שבו carbodiimide מגיב עם 2-aminobenzophenone לטופס 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine ביניים, תוך DMSO משמש לא רק כממיס, אלא גם מגיב לייצר המכילים גופרית צמצום מגיב כאשר הוא מגיב עם המימן גופרי (גם הנובעים thiourea). לאחר מכן, סוכני צמצום המכילים גופרית להפחית את 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine ביניים כדי ליצור 4-פניל-1,2-dihydroquinazolin-2-אמין כי עובר חיסול של אמוניה כדי ליצור 4-phenylquinazoline. התגובה זו מתבצעת בדרך כלל על טמפרטורה מ 135-160 מעלות צלזיוס, והוא יכול להתבצע בקלות על ידי אמצעי חימום אמבט שמנים מסורתי על פלטה חשמלית או תחת קרינת מיקרוגל. תגובה זו באה לידי ביטוי בדרך כלל באיור 1 להלן.
איור 1: תגובה כללית בין 2-aminobenzophenone וthiourea ב DMSO. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
Protocol
Representative Results
Discussion
תגובה נקיה זה (כפי שמוצג באיור 2) מופיע מסקרן מאוד לתחילה כמו משקל המולקולרי של המוצר הוא גדל רק ב -9 ביחס לזה של חומר מוצא (כפי שמוצג באיור 3 ו איור 4). זה נשמע בלתי אפשרי בגלל המשקל האטומי של הפחמן הוא 12. סבירות מאוד, כניסתה של …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.
Materials
| 2-Aminobenzophenone | Alfa Aesar | A12580 | 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript. |
| Thiourea | Acros | 138910010 | 1 KG package, 99%, extra pure |
| Dimethyl Sulfoxide | Acros | 326880010 | Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal® |
| N,N-Dimethylformamide | Acros | 348430010 | N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal® |
| Ethyl Acetate | Acros | 610170040 | Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis |
| Preparative TLC plate | Sigma-Aldrich | Z740216 SIGMA | PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA |
| Rotavapor | Buchi | Rotavapor R-205 | Use to dry solvent |
| Microwave Reactor | Biotage | Initiator+ | Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation |
| Hotplate | IKA | RCT basic | use to carry out thermal chemical reaction |
References
- Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., Rao, M. V. Recent Advances in the Solid-Phase Combinatorial Synthetic Strategies for the Quinoxaline, Quinazoline and Benzimidazole Based Privileged Structures. Mini-Rev. Med. Chem. 6 (1), 71-89 (2006).
- Spirkova, K., Stankovsky, S. Some Tricyclic Annelated Quinazolines. Khim. Geterotsikl. Soedin. (10), 1388-1389 (1995).
- Connolly, D. J., Cusack, D., O’Sullivan, T. P., Guiry, P. J. Synthesis of Quinazolinones and Quinazolines. Tetrahedron. 61 (43), 10153-10202 (2005).
- Baba, A., et al. Studies on Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Synthesis of Novel Quinoline and Quinazoline Derivatives and Their Anti-Inflammatory Effect. J. Med. Chem. 39 (26), 5176-5182 (1996).
- Gama, Y., Shibuya, I., Simizu, M. Novel and Efficient Synthesis of 4-Dimethylamino-2-Glycosylaminoquinazolines by Cyclodesulfurization of Glycosyl Thioureas with Dimethylcyanamide. Chem. Pharm. Bull. 50 (11), 1517-1519 (2002).
- Wakeling, A. E., et al. Specific Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase by 4-Anilinoquinazolines. Breast Cancer Res Treat. 38 (1), 67-73 (1996).
- Verhaeghe, P., et al. Synthesis and Antiplasmodial Activity of New 4-Aryl-2-Trichloromethylquinazolines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (1), 396-401 (2008).
- Kitano, Y., Suzuki, T., Kawahara, E., Yamazaki, T. Synthesis and Inhibitory Activity of 4-Alkynyl and 4-Alkenylquinazolines: Identification of New Scaffolds for Potent Egfr Tyrosine Kinase Inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (21), 5863-5867 (2007).
- Goel, R. K., Kumar, V., Mahajan, M. P. Quinazolines Revisited: Search for Novel Anxiolytic and Gabaergic Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (8), 2145-2148 (2005).
- Parhi, A. K., et al. Antibacterial Activity of Quinoxalines, Quinazolines, and 1,5-Naphthyridines. Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (17), 4968-4974 (2013).
- Brown, D. J. . Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 55: Quinazolines, Supplement I. , (1996).
- Yang, C. -. H., et al. Color Tuning of Iridium Complexes for Organic Light-Emitting Diodes: The Electronegative Effect and -Conjugation Effect. J. Organomet. Chem. 691 (12), 2767-2773 (2006).
- Byford, A., Goadby, P., Hooper, M., Kamath, H. V., Kulkarni, S. N. O-Aminophenyl Alkyl/Aralkyl Ketones and Their Derivatives. Part V. An Efficient Synthetic Route to Some Biologically Active 4-Substituted Quinazolines. Ind. J. Chem. B. 27 (4), 396-397 (1988).
- Blazevic, N., Oklobdzija, M., Sunjic, V., Kajfez, F., Kolbah, D. New Ring Closures of Quinazoline Derivatives by Hexamine. Acta Pharmaceut. Jugo. 25 (4), 223-230 (1975).
- Panja, S. K., Saha, S. Recyclable, Magnetic Ionic Liquid Bmim[Fecl4]-Catalyzed, Multicomponent, Solvent-Free, Green Synthesis of Quinazolines. RSC Adv. 3 (34), 14495-14500 (2013).
- Wang, Z. D., Eilander, J., Yoshida, M., Wang, T. Mechanistic Study of a Complementary Reaction System That Easily Affords Quinazoline and Perimidine Derivatives. Eur. J. Org. Chem. (34), 7664-7674 (2014).
- Wang, D. Z., Yoshida, M., George, B. Theoretical Study on the Thermal Decomposition of Thiourea. Comput. Theoret. Chem. 1017, 91-98 (2013).
- Zhang, P., et al. Inhibitory Effect of Hydrogen Sulfide on Ozone-Induced Airway Inflammation, Oxidative Stress, and Bronchial Hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 52 (1), 129-137 (2015).
- Yan, J., et al. One-Pot Synthesis of Cdxzn1-Xs-Reduced Graphene Oxide Nanocomposites with Improved Photoelectrochemical Performance for Selective Determination of Cu2+. RSC Adv. 3 (34), 14451-14457 (2013).
- Keith, J. D., Pacey, G. E., Cotruvo, J. A., Gordon, G. Experimental Results from the Reaction of Bromate Ion with Synthetic and Real Gastric Juices. Toxicology. 221 (2-3), 225-228 (2006).
- Timchenko, V. P., Novozhilov, A. L., Slepysheva, O. A. Kinetics of Thermal Decomposition of Thiourea. Russ. J. Gen. Chem. 74 (7), 1046-1050 (2004).
- Wang, S., Gao, Q., Wang, J. Thermodynamic Analysis of Decomposition of Thiourea and Thiourea Oxides. J. Phys. Chem. B. 109 (36), 17281-17289 (2005).
