כאן אנו מציגים פרוטוקול להפגין שיטה יעילה לסינתזה של spirocyclic heterocycles. תהליך חמישה צעדים מנצל מוצק-שלב הסינתזה והתחדשות מייקל מקשר אסטרטגיות. בדרך כלל קשה לסנתז, נציג שיטת הסינתזה של מולקולות spirocyclic אחרת נגיש גישות מודרניות אחרות הניתנות להתאמה אישית.
מסלול סינטטי נוח עבור spirocyclic heterocycles מתבקשת גם לאחר בשל שימוש פוטנציאלי של המולקולה במערכות ביולוגיות. באמצעות סינתזה מוצק-פאזי, רגנרציה מייקל (REM) מקשר אסטרטגיות, cycloaddition 1, 3-dipolar, ספרייה של heterocycles מבנית דומה, גם עם וגם בלי מרכז spirocyclic, ניתן לבנות. היתרונות העיקריים של הסינתזה מוצק-תמיכה הן כדלקמן: ראשית, כל שלב התגובה יכול להיות מונע עד לסיומו תוך שימוש עודף גדול של ריאגנטים וכתוצאה מכך תפוקה גבוהה; אחר-כך, השימוש של חומרי המוצא זמינים מסחרית, ריאגנטים לשמור את העלויות נמוכה; לבסוף, השלבים התגובה הם קל לטהר באמצעות סינון פשוטה. האסטרטגיה מקשר REM הוא אטרקטיבי בשל recyclability הטבע traceless. עם סיום ערכת התגובה, מקשר חוזר מספר פעמים. בסינתזה מוצק-פאזי טיפוסי, המוצר מכיל חלק או את מקשר כל, אשר יכול להוכיח לא רצויים. מקשר REM הוא “traceless” והוא נקודת ההתקשרות שבין המוצר הפולימר להבחין מגניחותיה. Diastereoselectivity גבוהה של cycloaddition 1, 3-dipolar התפלגות מתועדת. מוגבל על-ידי insolubility של תמיכה מוצקה, התקדמות התגובה יכולה רק יהיה פיקוח על ידי שינוי קבוצות פונקציונליות (אם בכלל) באמצעות אינפרא-אדום (IR) ספקטרוסקופיה. לפיכך, זיהוי מבניים intermediates לא יכול להיות מאופיין על ידי תהודה מגנטית גרעינית קונבנציונאלי (NMR) ספקטרוסקופיה. מגבלות אחרות לשיטה זו נובעים compatibilities של הפולימר/מקשר את ערכת תגובה כימית הרצוי. במסמך זה אנו מדווחים על פרוטוקול המאפשר לייצור נוח heterocycles spirocyclic זה, עם שינויים פשוטים, יכול להיות אוטומטי עם טכניקות תפוקה גבוהה.
למרות התגליות האחרונות באמצעות heterocycles spirocyclic functionalized מאוד במספר מערכות ביולוגיות1, שביל נוח הוא עדיין נחוץ לייצור קל שלהם. שימושים אלה heterocycles ומערכות כאלה כוללים: MDM2 עיכוב ו אחרים פעילויות נגד סרטן2,3,4,5, אנזים עיכוב6,7,8 , פעילות לאנטיביוטיקה9,10, פלורסנט תיוג11,10,12, enantioselective קשירה לדנ א רגשים13,14, 15 ו- RNA מיקוד16, יחד עם יישומים פוטנציאליים רבים הרפוי17,18,19. עם הביקוש הגובר heterocycles אלה, ספרות הנוכחי נשארת מפולגת על איזה מסלול סינטטי הכי טוב. גישות מודרניות סינתטי לבעיה זו להשתמש isatin ונגזרות isatin כמתחילה חומרים עבור מגוון רחב של20,heterocycles21, rearrangements התפלגות מסובך22,23 24, ,25, לואיס חומצה1,26,27 או מתכות מעבר זרז17,28,29, 30, או תהליכים אסימטרי31. בעוד נהלים אלה היו הצלחה בהפקת oximes spirocyclic ספציפית עם פונקציונליות מוגבלת, אסטרטגיה סינתטי לייצור ספריה של מולקולות עם diastereoselectivity גבוהה כבר בחנו יחסית פחות32.
השיטה המוצגת כאן מראה כי מולקולות אלה עניין יכול להיווצר תוך שימוש במספר טכניקות מובנות סינתטי במשולב. החל מהסינתזה של המולקולה על תמיכה מלאה באמצעות מקשר REM cycloaddition nitronate-אולפין התפלגות פוטוני (איגוד האינטרנט הישראלי), מסלול המוצע פורס מסלול לא-ליניאריות, המאופיינת על ידי בונד ניתוק מערכת הנעת, עוזב heterocycle מאוד functionalized. REM linkers, הידוע שלהם נוחות recyclability, לנצל תמיכה מלאה לסנתז אמינים שלישוני33. בגלל הקלות של טיהור בהסמכה REM מקשר דרך פשוטה סינון, טכניקה מוצק-פאזי סינתזה זו מספקת למדענים מקשר למחזור ו traceless, אשר שימש כאן. לאחר סיום התגובה, מקשר REM נוצר מחדש, ניתן להשתמש בהם מספר פעמים. מקשר REM היא גם traceless, בניגוד linkers מוצק-פאזי רבים, נקודת ההתקשרות שבין המוצר הפולימר הוא להבחין מגניחותיה34,35. גם למד היטב ומובן הוא התגובה איגוד האינטרנט הישראלי, שימושי בסינתזה של36,oximes pyrrolidine37. אולי הידועה יותר cycloaddition dipolar-1, 3, תגובות אלו יוצרים מספר heterocycles עם diastereoselectivity גבוהה38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. בטכניקה שונה REM-בשילוב-איגוד האינטרנט הישראלי עבור הסינתזה של מולקולות spirocyclic מניב מוצר diastereoselective מאוד. במסמך זה, אנו מדווחים על ייצור יעיל של oximes spirocyclic באמצעות גישה סינתטית חדשה, שילוב של שני מסלולים מובנות וחומרי המוצא זמינים.
באסטרטגיה טיפוסי REM מקשר/מוצק-שלב סינתטי, פרסום אמין של תמיכה מוצקה, חיוני ליצירת מלח אמוניום רבעוני, כמתואר בסעיף 4 של פרוטוקול39. עקב מכשול הסטריים של מערכת הנעת והקבוצות מגושם R2 (הלידים בנזיל ואת תמצית), קטנות בלבד החומר ריאגנטים (הלידים מתיל ו allyl) יכול להיות מנוצל זו תגו…
The authors have nothing to disclose.
עבודה זו מומן על ידי מענק של מועצת המחקר בפקולטה K.S. הואנג (אוניברסיטת אזוסה פאסיפיק – ארצות הברית). C.R. Drisko הוא הנמען את המלגה Stauffer ג’ון ואת המענק מחקר לתואר ראשון Gencarella. דרום אמריקה גריפין קיבל מלגת מחקר לתואר ראשון של S2S המחלקה של ביולוגיה וכימיה.
מחברים (משמאל לימין) קודי Drisko, ד ר קווין הואנג, סילאס גריפין ערכו הניסויים והכינו את כתב היד. קודי Drisko הוא בחור Stauffer ג’ון נמען המענק מחקר Gencarela. סילאס הוא עמית מחקר S2S באוניברסיטת פסיפיק אזוסה. ד ר קווין הואנג סופק על מחקר גלגלים והוא נמען אזוסה השקט אוניברסיטת סגל המחקר המועצה המענק.
Chemicals | |||
REM Resin | Nova Biochem | 8551010005 | Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading |
Furfurylamine | Acros Organics | 119800050 | Reagent |
Dimethylformamide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056 | Solvent |
Dichloromethane (DCM) | Sigma-Aldrich | 270997 | Solvent |
Methanol | Sigma-Aldrich | 34860 | Solvent |
trans-4-bromo-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 400017 | Nitro-olefin solid |
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | S752215 | Nitro-olefin solid |
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 642169 | Nitro-olefin solid |
trans-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | N26806 | Nitro-olefin solid |
Triethylamine (TEA) | Sigma-Aldrich | T0886 | Solvent |
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) | Sigma-Aldrich | 386529 | Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas |
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 216143 | Reagent |
Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 401757 | Reagent |
1-Bromooctane | Sigma-Aldrich | 152951 | Alkyl-halide |
Iodomethane | Sigma-Aldrich | 289566 | Alkyl-halide |
Allylbromide | Sigma-Aldrich | 337528 | Alkyl-halide |
Benzylbromide | Sigma-Aldrich | B17905 | Alkyl-halide |
Glassware/Instrumentation | |||
25 mL solid-phase reaction vessel | Chemglass | CG-1861-02 | Glassware with filter |
Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | Instrument |
AVANCE III NMR Spectrometer | Bruker | N/A | Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH |
Wrist-Action Shaker Model 75 | Burrell Scientific | 757950819 | Instrument |