Прямой, Ранняя стадия Guanidinylation Протокол для синтеза сложных Аминогуанидин содержащих натуральных продуктов
Summary
Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.
Abstract
Функциональная группа гуанидина, отображается наиболее важное место в аргинином аминокислоты, один из основных строительных блоков жизни, является важным структурным элементом во многих сложных натуральных продуктов и фармацевтических препаратов. Благодаря постоянному открытию новых гуанидина, содержащих натуральные продукты и разработанные небольшие молекулы, быстрые и эффективные методы guanidinylation представляют большой интерес для синтетических и органических лекарственных химиков. Поскольку нуклеофильность и основность гуанидинов могут повлиять на последующие химические превращения, традиционный, непрямой guanidinylation обычно преследовало. Косвенные методы обычно используют несколько шагов защиты, связанных с латентной предшественник амина, такие как азид, фталимида или карбамата. К обходя эти обходные методы и используя прямую реакцию guanidinylation в начале последовательности синтеза, можно было подделать линейного терминала гуанидина, содержащий основу clavatadine А, чтобы понять,короткий и обтекаемый синтез этого мощного фактора ингибитора XIa. На практике гуанидин гидрохлорид разработан с тщательно выстроенной защитной решетки, который оптимизирован, чтобы выжить синтетические шаги, чтобы прийти. При приготовлении clavatadine А, прямой guanidinylation коммерчески доступного диамина устраняются два ненужных шагов от его синтеза. В сочетании с широким спектром известным гуанидина защитных групп, прямой guanidinylation выказывает сжатое и эффективной практичности, присущей методам, которые находят дом в наборе инструментов синтетический аптечной.
Introduction
Цель этого видео, чтобы показать, как с помощью прямого и ранний метод guanidinylation, чтобы сделать терминал структура гуанидин является более практичным, быстрым и эффективным, чем традиционные методы guanidinylation в органическом синтезе. Функциональная группа гуанидина, найденный на аргинином аминокислоты, является ключевым структурным элементом во многих сложных натуральных продуктов и фармацевтических препаратов. Открытие и разработка нового гуанидина, содержащего натуральные продукты и малые молекулы устанавливают необходимость более эффективного метода guanidinylation. Обычно используется обходные подход отличает введение скрытого предшественника гуанидина, который разоблачен на поздней стадии синтеза. В отличие от этого, простой тактикой устанавливает защищенный гуанидин на первичный амин, в начале пути синтеза.
Реактивный характер гуанидинов, как правило, лишает их повседневного использования без соответствующей защитной стратегии группы. Традиционно, методыдобавить гуанидин функциональная группа, вовлеченная косвенный подход, который включали в себя множество шагов защиты с последующим добавлением гуанидина в конце синтеза. Два недавних синтезы иллюстрируют недостатки , присущие непрямого guanidinylation 1,2. Прямой способ сообщаемые здесь включает взаимодействие защищенного реагента гуанидина с первичным амином на ранней стадии в синтезе данной молекулы, а затем удаление защитной группы его в конце синтеза. Эта стратегия была успешно развернута в последнее время полного синтеза биологически активных морских алкалоидов clavatadine A и phidianidine А и В 3,4.
Хотя этот прямой метод guanidinylation имеет свои преимущества по сравнению с традиционными методами guanidinylation он все еще имеет свои недостатки. Химические условия, что защищенный гуанидин может выжить, будет зависеть от используемой защитной группы. Несмотря на эти потенциальные недостатки, прямой метод guanidinylation является стимулирующей стратегиидобавить терминальные гуанидины в первичные амины для использования в синтезе сложных органических молекул.
Protocol
Representative Results
Discussion
Первоначальные усилия по подготовке clavatadine зачислен традиционный, косвенный подход к guanidinylation из подходящего предшественника амина, который в данном случае был терминал азид. Центральное место в этой работе было объединение двух половин молекулы построить карбамата группировку. К со?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.
Materials
| Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| Dimethylsulfoxide-d6 | 185965-50G | 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane | |
| sodium thiosulfate pentahydrate | Sigma-Aldrich | S8503-2.5KG | |
| sodium sulfate, anhydrous | Sigma-Aldrich | 238597-2.5KG | |
| silica gel | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, Grade 60, 230-400 mesh |
| washed sea sand | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
| hexane | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
| methylene chloride | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
| sodium chloride | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
| sodium bicarbonate | Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
| acetic acid | Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | |
| hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Caution: Corrosive |
| bromine | Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99.99% trace metals basis Caution: Corrosive, causes severe burns |
| hydrobromic acid | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% aqueous, Caution: Corrosive |
| 2,5-dimethoxyphenylacetic acid | ChemImpex | 26909 | |
| chloroform | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Caution: Toxic |
| tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Caution: highly flammable |
| N,N-diisopropylethylamine | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Caution: Corrosive |
| triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Caution: Corrosive |
| 3 Angstrom molecular sieves | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
| calcium hydride | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Caution: Corrosive, reacts violently with water |
| ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
| phosphomolybdic acid | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
| cerium (IV) sulfate | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
| 1-butanol | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
| 1,4-butanediamine | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use |
| triphosgene | VWR | 200015-064 | Caution: Highly Toxic |
| methanol | Sigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
| sodium acetate | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
| Dimethylsulfoxide-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anhydrous, 99.9% D |
| sodium hydroxide | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Caution: Corrosive |
| guanidine hydrochloride | Sigma-Aldrich | G4505-25G | Caution: Toxic, Corrosive |
| di-tert-butyl dicarbonate | VWR | 200002-018% | Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use |
| trifluoromethanesulfonic anhydride | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anhydrous, Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive |
References
- Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors. J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).
- Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B. Total Synthesis of Aeruginosin 98B. J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012).
- Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. J., Chamberland, S. Total Synthesis of Clavatadine. A. J. Nat. Prod. 78, 120-124 (2014).
- Buchanan, J. C., Petersen, B. P., Chamberland, S. Concise Total Synthesis of Phidianidine A and B. Tetrahedron Lett. 54, 6002-6004 (2013).
- . . Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , (2012).
- Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas. Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).
- Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student’s Guide to Techniques. , (2012).
- Pirrung, M. C. . The Synthetic Organic Chemist’s Companion. , (2007).
- Padias, A. B. . Making the Connections 2: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques, Second Edition. , (2011).
- . . Digital Lab Techniques Manual: Volumetric Techniques. , (2007).
- Baker, T. J., Tomioka, M., Goodman, M. Preparation and Use of N,N’-Di-Boc-N"-Triflylguanidine. Org. Synth. 78, 91-98 (2002).
- Baker, T. J. Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines. Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).
- . . Digital Lab Techniques: Using a Balance. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Filtration. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Column Chromatography. , (2007).
- . . Flash Chromatography 101. , (2015).
- . . Digital Lab Techniques Manual: TLC – The Basics. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: TLC – Advanced. , (2007).
- Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry Instrumentation Facility. . NMR Tips and Tricks. , (2015).
- Krohn, K. Synthese des Bactereostatischen 2.4-Dibrom-homogentisinsäure – Amids und Verwandter Verbindungen. Tetrahedron Lett. 16 (52), 4667-4668 (1975).
- Wolkowitz, H., Dunn, M. S. Homogentisic Acid. Biochem. Prep. 4, 6-11 (1955).
- Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M. Diprotected Triflylguanidines: A New Class of Guanidinylation Reagents. J. Org. Chem. 63, 3804-3805 (1998).
- Ariza, X., Urpì, F., Vilarrasa, J. A practical procedure for the preparation of carbamates from azides. Tetrahedron Lett. 40, 7515-7517 (1999).
- Ariza, X., Urpì, F., Viladomat, C., Vilarrasa, J. One-Pot Conversion of Azides to Boc-Protected Amines with Trimethylphosphine and Boc-ON. Tetrahedron Lett. 39, 9101-9102 (1998).
- Snider, B. B., Song, F., Foxman, B. M. Total Syntheses of (±)-Anchinopeptolide D and (±)-Cycloanchinopeptolide. D. J. Org. Chem. 65 (3), 793-800 (2000).
- Barykina, O., Snider, B. B. Synthesis of (+-)-Eusynstyelamide A. Org. Lett. 12 (11), 2664-2667 (2010).
- Yu, M., Pochapsky, S. S., Snider, B. B. Synthesis of (±)-Bistellettadine A. Org. Lett. 12 (4), 828-831 (2010).
- Expòsito, A., Fernández-Suárez, M., Iglesias, T., Muñoz, L., Riguera, R. Total Synthesis and Absolute Configuration of Minalemine A, a Guanidine Peptide from the Marine Tunicate Didemnum rodriguesi. J. Org. Chem. 66, 4206-4213 (2001).
- Wuts, P. G. M., Greene, T. W. . Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. , (2007).
- Malmberg, C. E., Chamberland, S. Total synthesis of clavatadine A analogues to produce a viable reversible inhibitor for factor XIa. , (2015).
- Bhonde, V. R., Looper, R. E. A Stereocontrolled Synthesis of (+)-Saxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 133, 20172-20174 (2011).
- Lin, H. Y., Snider, B. B. Synthesis of Phidianidines A and B. J. Org. Chem. 77, 4832-4836 (2012).
- Hickey, S. M., Ashton, T. D., Pfeffer, F. M. Facile Synthesis of Guanidine Functionalised Building Blocks. Asian J. Org. Chem. 4 (4), 320-326 (2015).
- Looper, R. E., Haussener, T. J., Mack, J. B. C. Chlorotrimethylsilane Activation of Acylcyanamides for the Synthesis of Mono-N-acylguanidines. J. Org. Chem. 76, 6967-6971 (2011).
- Shimokawa, J., Ishiwata, T., et al. Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (+)-Batzelladine D, and Identification of Their Target Protein. Chem. Eur. J. 11, 6878-6888 (2005).
- Katritzky, A. R., Rogovoy, B. V. Recent Developments in Guanylating Agents. ARKIVOC. iv, 49-87 (2005).
- Berlinck, R. G. S., Trindade-Silva, A. E., Santos, M. F. C. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives. Nat. Prod. Rep. 29, 1382-1406 (2012).
- Ebada, S., Proksch, P. Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates. Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).
