Summary

Een Direct, Early Stage Guanidinylation protocol voor de synthese van complexe-Aminoguanidine bevattende Natural Products

Published: September 09, 2016
doi:

Summary

Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.

Abstract

De guanidine functionele groep, weergegeven meest opvallend in het aminozuur arginine, een van de fundamentele bouwstenen van het leven, is een belangrijk structureel element in veel complexe natuurlijke producten en farmaceutische producten. Als gevolg van de voortdurende ontdekking van nieuwe-guanidine met natuurlijke producten en ontworpen kleine moleculen, snelle en efficiënte guanidinylation methoden zijn van grote belangstelling voor synthetische en medicinale organisch chemici. Omdat de nucleofiliciteit en basiciteit van guanidinen kan invloed hebben op de daaropvolgende chemische omzettingen, is de traditionele, indirecte guanidinylation typisch nagestreefd. Indirecte werkwijzen gewoonlijk gebruik van multiple bescherming stappen waarbij een latent amine precursor, zoals een azide, ftaalimide of carbamaat. Met omzeiling deze omslachtige werkwijzen en toepassing van een directe reactie guanidinylation vroeg in de synthetische sequentie was het mogelijk om de lineaire klem guanidine hoofdketen van clavatadine A realiseren smedeneen korte en gestroomlijnde synthese van deze potente inhibitor factor XIa. In de praktijk wordt guanidine hydrochloride uitgewerkt met een zorgvuldig geconstrueerde beschermende matrix die is geoptimaliseerd om de synthesestappen komen overleven. Bij de bereiding van clavatadine A, directe guanidinylation van een commercieel verkrijgbaar diamine geëlimineerd twee onnodige stappen uit de synthese. In combinatie met de grote verscheidenheid van bekende guanidine beschermende groepen, directe guanidinylation getuigt een beknopte en efficiënte uitvoerbaarheid inherent aan methoden die een huis in toolbox een synthetische apotheek te vinden.

Introduction

Het doel van deze video te tonen hoe via een directe en vroege methode guanidinylation een terminal guanidine structuur praktischer, sneller en efficiënter dan de traditionele guanidinylation methoden in de organische synthese maken. De guanidine functionele groep, gevonden op het aminozuur arginine, een belangrijk structureel kenmerk van veel complexe natuurlijke producten en farmaceutische producten. De ontdekking en ontwikkeling van nieuwe guanidine bevattende natuurproducten en kleine moleculen vast dat er een efficiëntere guanidinylation methode. De gebruikte omslachtige benadering kenmerkt de invoering van een latente voorloper die guanidine ontmaskerd in een laat stadium van de synthese. Daarentegen installeert een eenvoudige tactiek beschermde guanidine op een primair amine in een vroeg syntheseroute.

De reactieve aard van guanidinen algemeen verzet zich tegen hen van routinematig gebruik zonder een geschikte beschermende groep strategie. Traditioneel, methodeneen guanidine functionele groep toe te voegen in een indirecte benadering met meerdere stappen bescherming gevolgd door toevoeging van de guanidine aan het einde van de synthese betrokken. Twee recente syntheses illustreren de nadelen die inherent zijn aan indirecte guanidinylation 1,2. De directe werkwijze die hierin vermeld omvat het laten reageren van een beschermd guanidine reagens met een primair amine vroeg in de synthese van een bepaald molecuul en ontschermen aan het einde van de synthese. Deze strategie werd met succes ingezet in de afgelopen totale synthese van biologisch actieve marine alkaloïden clavatadine A en phidianidine A en B 3,4.

Hoewel deze directe guanidinylation methode zijn voordelen ten opzichte van traditionele methoden van guanidinylation heeft het heeft nog steeds zijn nadelen. De chemische omstandigheden die de beschermde guanidine kan overleven zal afhangen van de beschermende groep. Ondanks deze potentiële nadelen, de directe guanidinylation methode is een activerende strategieop klem guanidinen toe aan primaire aminen voor gebruik in de synthese van complexe organische moleculen.

Protocol

Let op: Raadpleeg en gehoor veiligheidsinformatiebladen (VIB) voor elke chemische stof voor gebruik. Enkele van de chemicaliën die in deze synthese zijn corrosief, toxisch, carcinogeen of anderszins schadelijk. Daarom nemen alle voorzorgsmaatregelen om inademing, inslikken of huidcontact met deze chemicaliën te voorkomen. Draag geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) juist. Proper PPE omvat wrap-around veiligheidsbril, nitril of meer chemisch bestendige handschoenen, een laboratoriumjas, lange broek, dat de …

Representative Results

Directe guanidinylation van een commercieel verkrijgbare α, ω-diamine, gevolgd door reactie met trifosgeen, leverde de reactieve isocyanaat 8 als het lineaire gebied van clavatadine A (Figuur 1b). Opbrengsten van deze tweestapsreactie sequentie onveranderd hoog, 95% of meer. Guanidinylation 6 reagens werd bereid precies zoals beschreven door Goodman. 11,24 Wanneer…

Discussion

Aanvankelijke pogingen om clavatadine bereiden A aangeworven traditionele indirecte benadering guanidinylation uit een geschikte amine precursor, die in dit geval een terminal azide. Centraal in deze inspanning is de vereniging van de twee helften van het molecuul aan het carbamaat groep construeren. Helaas, alle pogingen om een azide vermindering in afwachting van een geplande late fase guanidinylation realiseren mislukten. 25,26 Deze tegenslag geïnspireerd de uitoefening van verbinding 7,

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.

Materials

Chloroform-d Sigma-Aldrich 612200-100G 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane, Caution:  toxic 
Dimethylsulfoxide-d6 185965-50G  99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane
sodium thiosulfate pentahydrate Sigma-Aldrich S8503-2.5KG
sodium sulfate, anhydrous Sigma-Aldrich 238597-2.5KG
silica gel Fisher Scientific S825-25 Merck, Grade 60, 230-400 mesh
washed sea sand Sigma-Aldrich 274739-5KG
hexane Sigma-Aldrich 178918-20L Caution:  flammable
ethyl acetate Sigma-Aldrich 319902-4L
methylene chloride Sigma-Aldrich D65100-4L
sodium chloride Sigma-Aldrich S9888-10KG
sodium bicarbonate Sigma-Aldrich S6014-2.5KG
acetic acid Sigma-Aldrich 695092-2.5L
hydrochloric acid Sigma-Aldrich 258248-2.5L Caution:  Corrosive
bromine Sigma-Aldrich 470864-50G >99.99% trace metals basis  Caution:  Corrosive, causes severe burns
hydrobromic acid Sigma-Aldrich 244260-500ML 48% aqueous, Caution:  Corrosive
2,5-dimethoxyphenylacetic acid ChemImpex 26909
chloroform Sigma-Aldrich 132950-4L Caution:  Toxic
tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 360589-4x4L Caution:  highly flammable
N,N-diisopropylethylamine Sigma-Aldrich D125806-500ML Caution:  Corrosive
triethylamine Sigma-Aldrich T0886-1L Caution:  Corrosive
3 Angstrom molecular sieves Sigma-Aldrich 208574-1KG
calcium hydride Sigma-Aldrich 213268-100G Caution:  Corrosive, reacts violently with water
ammonium molybdate Sigma-Aldrich 431346-50G
phosphomolybdic acid Sigma-Aldrich 221856-100G
cerium (IV) sulfate Sigma-Aldrich 359009-25G
1-butanol Sigma-Aldrich 537993-1L
1,4-butanediamine Sigma-Aldrich D13208-100G Caution:  Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use
triphosgene VWR 200015-064 Caution:  Highly Toxic
methanol Sigma-Aldrich 646377-4X4L
sodium acetate Sigma-Aldrich 241245-100G
Dimethylsulfoxide-d6 Sigma-Aldrich 570672-50G Anhydrous, 99.9% D
sodium hydroxide Sigma-Aldrich 221465-500G Caution:  Corrosive
guanidine hydrochloride Sigma-Aldrich G4505-25G Caution:  Toxic, Corrosive
di-tert-butyl dicarbonate VWR 200002-018% Caution:  Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use
trifluoromethanesulfonic anhydride Fisher Scientific 50-206-771 98%, anhydrous, Caution:  toxic, corrosive, extremely moisture sensitive

References

  1. Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors. J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).
  2. Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B. Total Synthesis of Aeruginosin 98B. J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012).
  3. Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. J., Chamberland, S. Total Synthesis of Clavatadine. A. J. Nat. Prod. 78, 120-124 (2014).
  4. Buchanan, J. C., Petersen, B. P., Chamberland, S. Concise Total Synthesis of Phidianidine A and B. Tetrahedron Lett. 54, 6002-6004 (2013).
  5. . . Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , (2012).
  6. Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas. Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).
  7. Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student’s Guide to Techniques. , (2012).
  8. Pirrung, M. C. . The Synthetic Organic Chemist’s Companion. , (2007).
  9. Padias, A. B. . Making the Connections 2: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques, Second Edition. , (2011).
  10. . . Digital Lab Techniques Manual: Volumetric Techniques. , (2007).
  11. Baker, T. J., Tomioka, M., Goodman, M. Preparation and Use of N,N’-Di-Boc-N"-Triflylguanidine. Org. Synth. 78, 91-98 (2002).
  12. Baker, T. J. Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines. Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).
  13. . . Digital Lab Techniques: Using a Balance. , (2007).
  14. . . Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying. , (2007).
  15. . . Digital Lab Techniques: Filtration. , (2007).
  16. . . Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap. , (2007).
  17. . . Digital Lab Techniques: Column Chromatography. , (2007).
  18. . . Flash Chromatography 101. , (2015).
  19. . . Digital Lab Techniques Manual: TLC – The Basics. , (2007).
  20. . . Digital Lab Techniques: TLC – Advanced. , (2007).
  21. Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry Instrumentation Facility. . NMR Tips and Tricks. , (2015).
  22. Krohn, K. Synthese des Bactereostatischen 2.4-Dibrom-homogentisinsäure – Amids und Verwandter Verbindungen. Tetrahedron Lett. 16 (52), 4667-4668 (1975).
  23. Wolkowitz, H., Dunn, M. S. Homogentisic Acid. Biochem. Prep. 4, 6-11 (1955).
  24. Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M. Diprotected Triflylguanidines: A New Class of Guanidinylation Reagents. J. Org. Chem. 63, 3804-3805 (1998).
  25. Ariza, X., Urpì, F., Vilarrasa, J. A practical procedure for the preparation of carbamates from azides. Tetrahedron Lett. 40, 7515-7517 (1999).
  26. Ariza, X., Urpì, F., Viladomat, C., Vilarrasa, J. One-Pot Conversion of Azides to Boc-Protected Amines with Trimethylphosphine and Boc-ON. Tetrahedron Lett. 39, 9101-9102 (1998).
  27. Snider, B. B., Song, F., Foxman, B. M. Total Syntheses of (±)-Anchinopeptolide D and (±)-Cycloanchinopeptolide. D. J. Org. Chem. 65 (3), 793-800 (2000).
  28. Barykina, O., Snider, B. B. Synthesis of (+-)-Eusynstyelamide A. Org. Lett. 12 (11), 2664-2667 (2010).
  29. Yu, M., Pochapsky, S. S., Snider, B. B. Synthesis of (±)-Bistellettadine A. Org. Lett. 12 (4), 828-831 (2010).
  30. Expòsito, A., Fernández-Suárez, M., Iglesias, T., Muñoz, L., Riguera, R. Total Synthesis and Absolute Configuration of Minalemine A, a Guanidine Peptide from the Marine Tunicate Didemnum rodriguesi. J. Org. Chem. 66, 4206-4213 (2001).
  31. Wuts, P. G. M., Greene, T. W. . Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. , (2007).
  32. Malmberg, C. E., Chamberland, S. Total synthesis of clavatadine A analogues to produce a viable reversible inhibitor for factor XIa. , (2015).
  33. Bhonde, V. R., Looper, R. E. A Stereocontrolled Synthesis of (+)-Saxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 133, 20172-20174 (2011).
  34. Lin, H. Y., Snider, B. B. Synthesis of Phidianidines A and B. J. Org. Chem. 77, 4832-4836 (2012).
  35. Hickey, S. M., Ashton, T. D., Pfeffer, F. M. Facile Synthesis of Guanidine Functionalised Building Blocks. Asian J. Org. Chem. 4 (4), 320-326 (2015).
  36. Looper, R. E., Haussener, T. J., Mack, J. B. C. Chlorotrimethylsilane Activation of Acylcyanamides for the Synthesis of Mono-N-acylguanidines. J. Org. Chem. 76, 6967-6971 (2011).
  37. Shimokawa, J., Ishiwata, T., et al. Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (+)-Batzelladine D, and Identification of Their Target Protein. Chem. Eur. J. 11, 6878-6888 (2005).
  38. Katritzky, A. R., Rogovoy, B. V. Recent Developments in Guanylating Agents. ARKIVOC. iv, 49-87 (2005).
  39. Berlinck, R. G. S., Trindade-Silva, A. E., Santos, M. F. C. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives. Nat. Prod. Rep. 29, 1382-1406 (2012).
  40. Ebada, S., Proksch, P. Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates. Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).

Play Video

Cite This Article
Malmberg, C. E., Chamberland, S. A Direct, Early Stage Guanidinylation Protocol for the Synthesis of Complex Aminoguanidine-containing Natural Products. J. Vis. Exp. (115), e53593, doi:10.3791/53593 (2016).

View Video