Um protocolo de estresse de imobilização crônica para induzir o comportamento semelhante à depressão em camundongos

O transtorno depressivo maior (MDD) é a principal causa de incapacidade mental em todo o mundo, com uma incidência que está aumentando mais rapidamente do que o previsto. Em 2001, a Organização Mundial de saúde previu que o MDD seria a segunda doença mais comum no mundo por 2020. No entanto, já era o segundo mais comum em 2013¹. Além disso, os antidepressivos atuais têm muitas limitações, incluindo efetividade tardia, resistência a drogas, recidiva e vários efeitos colaterais^2,3. Os pesquisadores devem, portanto, desenvolver antidepressivos mais eficazes. No entanto, a fisiopatologia ambígua da MDD apresenta um obstáculo ao desenvolvimento de novos antidepressivos.

O estresse a longo prazo é o principal fator de risco para MDD. Pode induzir disfunção no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (hPa), que também está relacionada à etiologia do MDD^4,5. Como descrito anteriormente, o eixo HPA desempenha um papel crítico na fisiopatologia psiquiátrica induzida por estresse^,incluindo transtornos de depressão e ansiedade, aumentando os níveis de corticosterona^{6,7,8, 9}. muitos modelos animais têm sido baseados na ativação sustentada do eixo HPA, que é observado em pacientes com MDD⁴. Além disso, os glicocorticóides elevados induzidos pelo esforço crônico e por glicocorticóides por via subcutânea injetados causam comportamentos depressivos junto com a morte da pilha neural, a atrofia de processos neuronal, e a neurogênese adulta reduzida no cérebro dos roedores^{10 , 11}. outra área cerebral importante associada à depressão é o córtex pré-frontal medial (mpfc). O mpfc desempenha um papel crucial no controle das sub-regiões cerebrais, como o hipotálamo e a amígdala, que controlam o comportamento emocional e as respostas de estresse^8,9. Por exemplo, lesões no mpfc dorsal induziram disfunção do eixo HPA e secreção de corticosterona aumentada devido ao estresse de contenção^12,13. Um estudo recente mostrou também que o stress repetido da limitação aumentou níveis do corticosterona, que poderia ser diminuído pela suplementação do glutamina através do ciclo do glutamate-glutamina entre neurônios e astrocyte no mpfc⁹.

O primeiro paradigma de estresse crônico utilizado para estudar a etiologia da MDD foi sugerido por Katz¹⁴. Willner et al. então propuseram um modelo crônico de estresse leve (CMS) baseado nos achados de Katz. Confirmaram que o modelo teve a validez preditiva observando que os antidepressivos restauraram o comportamento anhedonic-like CMS-induzido^15,16. Tipicamente, o modelo do CMS consiste em uma combinação de várias tensões suaves, tais como o ruído suave, a inclinação da gaiola, o fundamento molhado, ciclos luz-escuros alterados, agitação da gaiola, natação forçada, e derrota social. O modelo CMS é amplamente utilizado por pesquisadores; no entanto, esse modelo é de baixa replicabilidade e ineficiência de tempo e energia. Portanto, há uma demanda crescente por um protocolo padronizado e simplificado para indução de comportamento depressivo e análise fisiológica para avaliar a depressão. Comparado ao modelo CMS, o estresse crônico de imobilização (CIS; também conhecido como estresse crônico de contenção) é mais simples e eficiente; Portanto, o modelo cis pode ser amplamente utilizado nos estudos de estressecrônico^17,18,19,^{20,21,22,23, 24}. Além disso, os CIS podem ser usados em camundongos machos e fêmeas para desenvolver comportamentos depressivos^25,26. Durante CIS, os animais são coloc em um cilindro feito medida corpo-cabido por 1-8 horas por o dia por 2 ou 4 semanas^9,27,28. Destes, a condição de tensão de contenção por 2 horas por dia durante 2 semanas é suficiente para causar comportamentos depressivos com dor mínima em camundongos^9,28. Em condições de contenção, os níveis de corticosterona no sangue aumentaram rapidamente^9,28,29. Vários estudos mostraram que o modelo cis tem validade preditiva, confirmando que os sintomas depressivos-like induzida por cis são restaurados por antidepressivos^19,20,30,31. Nisto, nós relatamos os procedimentos detalhados do CIS, assim como alguns resultados comportáveis e fisiológicos após CIS nos ratos.