بروتوكول الإجهاد تجميد المزمن لتحفيز السلوك مثل الاكتئاب في الفئران

اضطراب الاكتئاب الرئيسي (MDD) هو السبب الرئيسي للإعاقة العقلية في جميع أنحاء العالم، مع حدوث الذي يتزايد أسرع مما كان متوقعا. وفي عام 2001، توقعت منظمة الصحة العالمية أن يكون مرض الـ MDD ثاني أكثر الأمراض شيوعا في العالم بحلول عام 2020. ومع ذلك، كان بالفعل ثاني الأكثر شيوعا في عام 2013¹. وبالإضافة إلى ذلك، مضادات الاكتئاب الحالية لديها العديد من القيود، بما في ذلك تأخر التأثير، ومقاومة المخدرات، والانتكاس، والآثار الجانبية المختلفة^2،3. لذلك يجب على الباحثين تطوير مضادات الاكتئاب أكثر فعالية. ومع ذلك، فإن الفيزيولوجيا المرضية الغامضة من MDD يمثل عقبة أمام تطوير مضادات الاكتئاب رواية.

الإجهاد على المدى الطويل هو عامل الخطر الرئيسي لMDD. يمكن أن يسبب خلل وظيفي في محور الغدة النخامية الغدة النخامية (HPA)، والذي يرتبط أيضا إلى مسببات MDD^4،5. كما هو موضح سابقا، محور HPA يلعب دورا حاسما في الفيزيولوجيا المرضية النفسية الناجمة عن الإجهاد بما في ذلك الاكتئاب واضطرابات القلق عن طريق زيادة مستويات الكورتيكوستيوستيرون^{6،7،8، 9.}وقد استند العديد من النماذج الحيوانية على التنشيط المستمر لمحور HPA، والذي لوحظ في المرضى الذين يعانون من MDD^4. وعلاوة على ذلك، فإن الكورتيزون العالي الناجم عن الإجهاد المزمن والحقن تحت الجلد الكورتيزون يسبب سلوكيات الاكتئاب جنبا إلى جنب مع موت الخلايا العصبية، ضمور العمليات العصبية، وانخفاض تكوين الأعصاب الكبار في الدماغ من القوارض^{10 , 11.}منطقة الدماغ الهامة الأخرى المرتبطة بالاكتئاب هو القشرة الأمامية الوسطى (mPFC). يلعب mPFC دورا حاسما في السيطرة على المناطق دون الإقليمية الدماغ، مثل تحت المهاد واللوزة، التي تتحكم في السلوك العاطفي والاستجابات الإجهاد^8،9. على سبيل المثال، الآفات في mPFC الظهرية الناجمة عن خلل محور HPA وتعزيز إفراز الكورتيكوستيرون بسبب الإجهاد ضبط النفس^12،13. وأظهرت دراسة حديثة أيضا أن الإجهاد ضبط النفس المتكررة زيادة مستويات الكورتيكوستيوستيرون, التي يمكن أن تنخفض عن طريق مكملات الجلوتامين عن طريق دورة الجلوتاميت الجلوتامين بين الخلايا العصبية والخلايا النجمية في mPFC⁹.

أول نموذج الإجهاد المزمن المستخدمة لدراسة مسببات MDD اقترح من قبل كاتز¹⁴. ثم اقترح ويلنر وآخرون نموذج الإجهاد الخفيف المزمن (CMS) استناداً إلى النتائج التي توصل إليها كاتز. وأكدوا أن النموذج له صلاحية تنبؤية من خلال ملاحظة أن مضادات الاكتئاب استعادة CMS الناجمة عن السلوك مثل anhedonic^15,16. عادة، يتكون نموذج CMS من مزيج من الضغوط الخفيفة المختلفة، مثل الضوضاء الخفيفة، وإمالة القفص، والفراش الرطب، ودورات الضوء الداكن ة المعدلة، وهز القفص، والسباحة القسرية، والهزيمة الاجتماعية. ويستخدم الباحثون على نطاق واسع نموذج نظام إدارة المحتوى؛ ومع ذلك، فإن هذا النموذج هو من التكرار الفقراء، والوقت والطاقة غير فعالة. ولذلك، هناك طلب متزايد على بروتوكول موحد ومبسط للحث على السلوك مثل الاكتئاب والتحليل الفسيولوجي لتقييم الاكتئاب. وبالمقارنة مع نموذج نظام إدارة المحتوى، فإن نموذج الإجهاد المزمن الناجم عن التعطيل (رابطة الدول المستقلة؛ والمعروف أيضا باسم الإجهاد المزمن لضبط النفس) هو نموذج أبسط وأكثر كفاءة؛ لذلك، يمكن استخدام نموذج رابطة الدول المستقلة على نطاق واسع في دراسات الإجهاد المزمن^{17،18،19،20،21،22،23، 24.}وبالإضافة إلى ذلك، يمكن استخدام رابطة الدول المستقلة في كل من الفئران الذكور والإناث لتطوير السلوكيات الاكتئابية^25،26. خلال رابطة الدول المستقلة، يتم وضع الحيوانات في اسطوانة الحجم تناسب الجسملمدة 1-8 ساعات يوميا لمدة 2 أو 4 أسابيع 9،^27،28. من هذه، حالة الإجهاد ضبط النفس لمدة 2 ساعة يوميا لمدة 2 أسابيع كافية للتسبب في سلوكيات الاكتئاب مع الحد الأدنى من الألم في الفئران^9،28. في ظل ظروف ضبط النفس، تم زيادة مستويات الكورتيكوستوستيرون الدم بسرعة^9،28،29. وقد أظهرت العديد من الدراسات أن نموذج رابطة الدول المستقلة له صلاحية تنبؤية، مما يؤكد أن الأعراض الشبيهة بالاكتئاب الناجمة عن رابطة الدول المستقلة يتم استعادتها من قبل مضادات الاكتئاب^{19،20،30،31}. هنا، نبلغ عن الإجراءات التفصيلية لرابطة الدول المستقلة، فضلا عن بعض النتائج السلوكية والفسيولوجية بعد رابطة الدول المستقلة في الفئران.