Una inyección de dos puntos establecida de manera estable de modelo de desmielinización focal inducida por lisofosfatidilcolina en ratones

La señalización de lisofosfolípidos mediada por receptores implica diversos procesos fisiológicos de casi todos los sistemas de órganos¹. En el sistema nervioso central (SNC), esta señalización juega un papel crítico en las patogenicidades de enfermedades neurológicas autoinmunes como la esclerosis múltiple (EM). La esclerosis múltiple es un trastorno crónico inmunomediado caracterizado por desmielinización patológica y respuesta inflamatoria, causando disfunción neurológica y deterioro cognitivo ^2,3. Después de continuas recaídas y remisiones durante la enfermedad temprana, la mayoría de los pacientes eventualmente progresan a la etapa secundaria-progresiva, lo que podría causar daños irreversibles en el cerebro y la discapacidad resultante⁴. Se cree que el sello patológico del curso secundario-progresivo son las placas desmielinizantes causadas por lesiones inflamatorias⁵. Los tratamientos existentes para la EM pueden reducir significativamente el riesgo de recaída. Sin embargo, todavía no existe una terapia efectiva para el daño desmielinizante a largo plazo causado por la EM^{progresiva 6}. Por lo tanto, se requiere un modelo estable y fácilmente reproducible para estudiar terapias preclínicas que se centren en la degeneración de la materia blanca.

La desmielinización y la remielinización son dos procesos patológicos principales en el desarrollo de la esclerosis múltiple. La desmielinización es la pérdida de vaina de mielina alrededor de los axones inducida por la microglía con fenotipos proinflamatorios⁷, y conduce a una conducción lenta de los impulsos nerviosos y resulta en la pérdida de neuronas y trastornos neurológicos. La remielinización es una respuesta de reparación endógena mediada por oligodendrocitos, donde los trastornos podrían conducir a la neurodegeneración y al deterioro cognitivo⁸. La respuesta inflamatoria es crucial para todo el proceso, afectando tanto el grado de daño como la reparación de la mielina.

Por lo tanto, un modelo animal estable de desmielinización inflamatoria persistente es significativo para una mayor exploración de estrategias terapéuticas para la EM. Debido a la complejidad de la EM, se han establecido varios tipos de modelos animales para imitar lesiones desmielinizantes in vivo, incluida la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), modelos tóxico-desmielinizantes, cuprizona (CPZ) y lisofosfatidilcolina (LPC)⁹ . LPC es un lisofosfolípido endógeno asociado con la inflamación, y podría inducir un daño rápido con toxicidad a los lípidos de mielina, lo que lleva a la desmielinización focal. Sobre la base de informes previos e^{investigaciones 10,11}, se proporciona un protocolo detallado de inyección de dos puntos con algunas modificaciones. Generalmente, el modelo clásico de inyección de LPC de un punto solo produce desmielinización local en el sitio de inyección y a menudo se acompaña de remielinización espontánea^12,13. Sin embargo, el modelo LPC de inyección de dos puntos puede demostrar que el LPC puede inducir directamente la desmielinización en el cuerpo calloso del ratón y causar una desmielinización más duradera con poca regeneración de mielina.