Formation de comprimés dispersibles de Taohong Siwu

1. Préparation de l’extrait de Taohong Mesurer 39,6 g de racine de rehmannia préparée (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] Libosch. ex Fisch. et Mey.), 29,7 g de noix de pêche (Prunus persica [L.] Batsch), 19,8 g de carthame (Carthamus tinctorius L.), 29,7 g d’angélique (Angelica sinensis [Oliv.] Diels), 29,7 g de racine de pivoine blanche (Cynanchum otophyllum Schneid), et 19,8 g de ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort), totalisant 168,3 g de matières médicinales11, et placer ces ingrédients dans une casserole de décoction. Effectuer la décoction trois fois.Pour chaque ronde, ajouter 1 683 ml d’eau et faire bouillir les ingrédients pendant 1,5 h. Mélanger le filtrat et filtrer le liquide obtenu avec de la gaze. Concentrer le liquide dans un évaporateur rotatif jusqu’à un volume final de 400 mL. Verser uniformément le concentré dans un plat d’évaporation et placer au bain-marie à 90 °C pour sécher l’excès d’eau. Placer l’extrait épaissi dans une étuve de séchage sous vide à 85 °C, et sécher pendant 8 h pour obtenir un extrait sec. Ensuite, broyez l’extrait séché en poudre dans un mortier, puis tamisez avec un tamis à 80 mailles.REMARQUE : L’extrait sec obtenu était sous la forme d’une poudre d’herbes roses contenant les quatre ingrédients médicinaux. 2. Criblage des charges Utilisez du lactose, de l’amidon pré-gélatinisé et de la cellulose microcristalline comme charges. Utilisez la polyvinylpyrrolidone réticulée (PVPP) comme désintégrant et le stéarate de magnésium comme lubrifiant.REMARQUE : Trois formules ont été utilisées pour générer des ordonnances pour les tests. Préparer la formule 1 : 0,5 g de poudre médicinale et 3,4 g de cellulose microcristalline (MCC) pour produire la charge et 1 g de PVPP et 0,1 g de stéarate de magnésium pour produire le lubrifiant. Préparer la formule 2 : 0,5 g de poudre médicinale, 3,4 g d’amidon prégélatinisé comme charge, 1 g de PVPP comme désintégrant et 0,1 g de stéarate de magnésium comme lubrifiant. Préparer la formule 3: 0,5 g de poudre médicinale, 3,4 g de lactose comme charge, 1 g de PVPP comme désintégrant et 0,1 g de stéarate de magnésium comme lubrifiant. Mélangez soigneusement chaque ordonnance et passez à travers un écran à 80 mailles. Placez la poudre uniformément mélangée dans une seule machine à comprimés perforés et poinçonnez un comprimé. Testez chaque comprimé séparément. Placer le comprimé dans un bécher avec 1 L d’eau distillée à 37 °C. Placez le bécher dans un testeur de dissolution (Table des matériaux). Démarrez le testeur de dissolution et chronométrez la réaction. Lorsque les comprimés sont complètement désintégrés, arrêtez la minuterie et observez si les comprimés sont répartis uniformément.NOTE: Nous avons considéré le temps de désintégration et l’uniformité de dispersion comme indicateurs dans les expériences ultérieures. Les données découlant de chaque prescription sont données dans le tableau 1. 3. Sélection du désintégrant Mélangez les trois excipients par paires pour créer trois prescriptions différentes et testez les combinaisons. Préparer la formulation 1 avec du PVPP et de l’hydroxypropylcellulose faiblement substituée (L-HPC) (1:1). Préparer la formulation 2 avec du L-HPC et de l’amidon carboxyméthylique sodique (CMS-NA) (1:1). Préparer la formulation 3 avec PVPP et CMS-Na (1:1). Mélangez soigneusement chaque ordonnance et passez à travers un écran à 80 mailles. Placez la poudre mélangée uniformément dans une seule machine à comprimés de poinçonnage. Examinez l’apparence et la forme des comprimés. Placez les comprimés sur un fond blanc et observez si l’apparence de la couleur est uniforme. Mesurez le temps de désintégration selon les étapes 2.7-2.9.REMARQUE : Les résultats sont présentés dans le tableau 2. 4. Optimisation du dosage du comblement et du désintégrant Optimiser le dosage spécifique des charges (étape 2) et des désintégrants (étape 4) en effectuant une expérience orthogonale en utilisant le dosage de cellulose microcristalline comme facteur A, le dosage de polyvinylpyrrolidone réticulée comme facteur B, le dosage de carboxyméthylcellulose sodique comme facteur C et l’erreur de blanc comme facteur D. Préparer les excipients conformément au tableau 3. Pesez les excipients séparément et mélangez les trois formulations uniformément. Passez les formulations à travers un tamis d’un diamètre d’écran de 0,18 mm. Pressez les formulations dans des comprimés. Mesurez le temps de désintégration selon les étapes 2.7-2.9.REMARQUE : Les tableaux 3 et 4 montrent l’arrangement factoriel et l’arrangement orthogonal de l’expérience. Importez les données obtenues dans un tableur pour l’analyse des données.REMARQUE : Le tableau 5 présente les résultats de l’analyse de la variance et la figure 1 montre les tendances pour chaque indice de test. 5. Dépistage de la charge de drogue REMARQUE : À la suite des essais de remplissage et de désintégration, les teneurs optimales en cellulose microcristalline, en polyvinylpyrrolidone réticulée, en carboxyméthylamidon sodique et en stéarate de magnésium ont été déterminées à 4,4 g, 1,8 g, 1,2 g et 0,1 g, respectivement. Tout en gardant constante la teneur relative de la charge, du désintégrant et du lubrifiant, préparer l’ordonnance 1 avec 1 g de poudre médicinale, l’ordonnance 2 avec 1,5 g de poudre médicinale, l’ordonnance 3 avec 2 g de poudre médicinale et l’ordonnance 4 avec 2,5 g de poudre médicinale. Bien mélanger la poudre, l’agent de remplissage, le désintégrant et le lubrifiant utilisés dans chaque ordonnance, et passer à travers un tamis à 80 mailles. Appuyez sur les tablettes et placez une tablette dans le testeur de temps de désintégration. Démarrer l’instrument et l’heure; Arrêtez la minuterie une fois que la tablette s’est complètement désintégrée.REMARQUE : Le calendrier des ordonnances est présenté au tableau 6. 6. Évaluation de la qualité des comprimés dispersibles Taohong Siwu Évaluation de l’apparenceREMARQUE: Selon les exigences de l’édition 2020 de la règle générale 010112 de la pharmacopée chinoise, l’apparence du comprimé doit être complète et lisse et la couleur doit être uniforme.Sélectionnez au hasard six pièces de chacun des trois lots pour observer si la surface de la feuille dispersible est lisse et si la couleur est uniforme. Variation de poidsPour l’évaluation du poids humide, prenez 20 comprimés de chaque lot et déterminez avec précision le poids total. Déterminez le poids moyen du comprimé. Pesez chaque comprimé séparément. Comparez le poids de chaque comprimé avec le poids moyen.REMARQUE: La différence entre le poids moyen et le poids d’un comprimé individuel ne doit pas dépasser 0,30 g ± 7,5%. La différence de poids ne doit pas dépasser celle de deux comprimés, et le poids d’aucun comprimé ne doit dépasser la limite d’un facteur de un. Essais d’uniformité de désintégration et de dispersionNOTE: Conformément aux dispositions de la règle générale 0921 de la pharmacopée chinoise12, nous avons déterminé le temps de désintégration pour chaque lot de comprimés.Accrochez une nacelle sur un support avec l’arbre en acier inoxydable à l’extrémité supérieure. Immergez l’appareil dans un bécher de 1 L et ajustez la position de la nacelle de sorte que l’écran soit à 25 mm du fond du bécher lorsqu’il tombe à son point le plus bas. Remplir le bécher avec de l’eau à une température de 37 °C ± 1 °C et ajuster la hauteur du niveau de l’eau de telle sorte que le tamis soit à 15 mm sous la surface de l’eau lorsque la nacelle monte à son point le plus élevé. Assurez-vous que le sommet de la nacelle n’est submergé dans la solution à aucun point. Prenez six comprimés de chaque lot d’essai et placez-les dans un tube de verre dans la nacelle. Activez le testeur de dissolution.REMARQUE: Chaque tablette doit être complètement désintégrée dans les 15 minutes. Si un comprimé n’est pas complètement désintégré, prenez six autres comprimés pour un nouveau test. Toutes les tablettes doivent répondre aux réglementations requises. 7. Caractérisation Conditions chromatographiquesUtiliser une colonne chromatographique avec une colonne de 2,1 mm x 100 mm (p. ex., ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm). Utiliser une phase mobile composée à 100 % d’acétonitrile (A) et d’une solution aqueuse d’acide phosphorique (B) à 0,5 %. Pour l’élution de gradient, utilisez le programme d’élution suivant : 0-4 min (10%-30%), 4-10 min (30%-60%), 10-15 min (60%-85%), 15-17 min (85%-50%), 17-20 min (50%-110%), 20-22 min (10%-10%). Utiliser un débit de 0,2 mL/min, une longueur d’onde de détection de 260 nm, une température de colonne de 30 °C et un volume d’injection de 2 μL. Préparation de la solutionPréparer une solution de référence d’amygdaline. Dissoudre l’amygdaline dans le méthanol à une concentration de 0,2 mg·mL−1. Préparez une solution de test.Pour chaque échantillon, écraser cinq comprimés avec un mortier et placer dans une fiole jaugée de 25 ml contenant 25 ml de méthanol à 80 %, volumétrique à l’échelle. Ultrasons chaque échantillon à 150 W et 40 kHz pendant 30 min pour se dissoudre. Refroidir chaque échantillon à température ambiante, puis ajouter 80 % de méthanol pour un volume total de 25 mL. Enfin, filtrer l’échantillon avec une membrane microporeuse (0,22 μm). Utilisez le substrat comme produit pour les tests. Analyse linéaire des relationsPrélever 1 mL de la solution de référence et filtrer avec une membrane filtrante microporeuse (0,22 μm). Transfèrent 0,5 μL, 1 μL, 1,5 μL, 2 μL, 2,5 μL et 3 μL de la solution de référence dans la colonne de chromatographie et effectuent la chromatographie comme décrit à la section 7.1. Injectez l’échantillon et enregistrez la zone du pic. Effectuez une régression linéaire en utilisant la surface du pic (y) et le volume d’injection (x) comme variables.NOTE: L’équation de régression obtenue était y = 18115x − 2386,6 (R² = 0,9993), indiquant ainsi que l’amygdaline présente une bonne relation linéaire dans la gamme de 0,0492-0,3101 mg. La figure 2 montre la courbe standard. Essais de précisionInjecter 2 μL de la solution de référence (préparée comme décrit au point 5.2.1) dans le chromatographe six fois successivement. Enregistrez la zone de pic et calculez la valeur de l’écart type relatif (RSD).NOTE: La valeur RSD mesurée pour la surface du pic de l’amygdaline était de 2,7%, indiquant ainsi que l’instrument présentait une bonne précision. Expériences de répétabilitéPour évaluer la répétabilité, broyez 30 comprimés dispersibles en une poudre fine et mélangez les poudres résultantes ensemble. Diviser la poudre mélangée en six lots pesant environ 1 g chacun. Préparer la solution d’essai comme décrit au point 7.2.2. Injectez 2 μL de chaque échantillon, notez la surface du pic et calculez la valeur RSD.REMARQUE : La valeur RSD de la surface de crête mesurée était de 1,8 %, ce qui indique que la méthode présentait une bonne répétabilité. Expériences de stabilitéEn utilisant la même solution d’essai, injecter 2 μL de solution à 0 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h et 14 h. Enregistrez la zone de pic et calculez la valeur RSD.NOTE: La valeur RSD mesurée de la surface du pic d’amygdaline était de 2,8%, indiquant ainsi que la solution d’essai était stable pendant 24 heures à température ambiante. Test de récupération d’échantillonPrélever six échantillons de comprimés dispersibles et préparer les solutions d’essai selon la méthode décrite à la section 7.2.2. Ajouter 1 mL de la substance témoin dans le même flacon d’injection, mesurer la teneur de l’échantillon selon les conditions décrites à la section 7.1 et calculer le taux de récupération.NOTE: L’analyse a montré que le taux de récupération moyen de l’amygdaline (n = 6) était de 101% et que la valeur RSD était de 2,8%, indiquant ainsi que la méthode a montré une bonne précision. Détermination de la teneur de l’échantillonUtiliser trois lots de comprimés dispersibles pour préparer les solutions d’essai conformément à la méthode décrite au point 7.2.2. Injecter 2 μL de chaque échantillon dans les conditions chromatographiques décrites à la section 7.1. Enregistrez la zone de pic et mesurez le contenu.NOTE: La teneur moyenne en amygdaline dans les trois lots de comprimés dispersibles était de 0,257 mg / comprimé. Détermination de la dissolutionPrélever six lots de comprimés dispersibles et mesurer le taux de dissolution selon la méthode de la petite coupelle pour la détermination de la dissolution décrite dans l’édition 2020 de la Pharmacopéechinoise 12. Utiliser 0,1 M d’acide chlorhydrique (250 mL) comme milieu de dissolution et effectuer l’essai à 37 °C ± 0,5 °C et 100 rpm pendant 50 min. Faire passer immédiatement les échantillons à travers une membrane microporeuse (0,22 μm). Injecter et tester selon les conditions chromatographiques décrites au point 7.1. Notez la zone de pointe et le taux de dissolution.REMARQUE : Les taux de dissolution des six lots d’échantillons étaient de 98 %, 99 %, 96 %, 97 %, 97 % et 98 %, respectivement.