Summary

Ceza Uygulanan Yoksunluktan Sonra Eroinin Strese Bağlı Nüksetmesini İncelemek İçin Bir Prosedür

Published: March 23, 2022
doi:

Summary

Ceza uygulanan yoksunluktan sonra eroin arayışına karşı sağlam bir akut gıda yoksunluğuna bağlı nüks gösteren bir prosedür açıklanmaktadır. Cezalandırılan bir yoksunluk modeli, eroinin kendi kendini yönetmesi için arama ve alma zinciri programı kullanılarak başarıyla uygulandı. Eroin arama testleri daha sonra 24 saatlik gıda yoksunluğu stresinin ardından gerçekleştirilir.

Abstract

Ceza ile uygulanan yoksunluk prosedürü, uyuşturucu alımı ile ilişkili olumsuz sonuçlar nedeniyle insanların başlattığı kendi kendine empoze edilen yoksunluğu modellemektedir. Bu model, metamfetamin, kokain ve alkol gibi farklı kötüye kullanım maddeleri kullanan deneylerde uygulanmıştır. Bununla birlikte, eroin eğitimi almış hayvanlarda cezaya bağlı yoksunluk gösterilmemiştir. Ayrıca, akut stres, insanlarda ve hayvan modellerinde nüks için önemli bir tetikleyicidir. Daha önce, akut gıda yoksunluğunun, söndürülmüş kokain ve eroin arayışının yeniden başlatılmasına neden olduğu güçlü bir şekilde gösterilmiştir. Burada açıklanan prosedür, akut strese maruz kalmanın, ceza uygulanan yoksunluktan sonra eroin arayışı üzerindeki etkilerini değerlendirmek için kullanılabilir. Toplam 8 sıçana kronik intravenöz (i.v.) kateterler implante edildi ve arama-alma zincirleme bir program kapsamında 18 gün boyunca eroini (0.1 mg / kg / infüzyon) kendi kendine uygulamak için eğitildi. Arama bağlantısını tamamlamak, bir eroin infüzyonu ile eşleştirilen alma koluna erişim sağladı. Arama kolu değişken aralıklı 60 takviye programı (VI60) ile programlandı ve alma kolu sabit oranlı 1 takviye programı (FR1) ile programlandı. Kendi kendine yönetim eğitimini takiben, alma kolunun uzatılması yerine, tamamlanan arama bağlantılarının% 30’unda hafif bir ayak şoku verildi. Ayak şoku yoğunluğu günlük seans başına 0,1 mA artarak 0,2 mA’dan 1,0 mA’ya çıkarıldı. Eroin arama testleri, 24 saatlik gıda yoksunluğu (FD) veya doymuş koşullardan sonra yapıldı. Akut gıda yoksunluğu koşulu altındaki sıçanlar, ceza ile uygulanan yoksunluk arayışındaki eroini güçlü bir şekilde arttırdı.

Introduction

Relaps, uyuşturucu kullanımının tedavisinde en zorlu sorundur 1,2. Bununla birlikte, insanlarda nüksetmeyi önlemeye yardımcı olmak için sadece bir avuç farmakolojik tedavi onaylanmıştır3. Kuzey Amerika’nın şu anda karşı karşıya olduğu opioid salgını bunun çarpıcı bir örneğidir ve opioidlere nükseden hayvan modelleri üzerinde farklı yaklaşımların dikkate alınmasını gerektirir.

Akut stresin insanlarda nüksetmek için önemli bir tetikleyici olduğu gösterilmiştir4. Genellikle uyuşturucu bağımlılığı ile ilişkili bir çevresel stres faktörü gıda yoksunluğudur. Uyuşturucu kullanıcıları genellikle gıda yerine ilaç elde etmek için kaynak ayırmayı tercih ederler. Kalori açığının sigara5 ve alkol6 kullanımında daha yüksek nüks ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Etik ve pratik konular nedeniyle, alandaki araştırmaları kolaylaştırmak için son yıllarda hayvan modelleri geliştirilmiştir. Hayvan modellerinde, akut gıda yoksunluğunun,7 arayan söndürülmüş eroini sağlam bir şekilde eski haline getirdiği gösterilmiştir. Şu anda, çoğu hayvan nüks modeli, ya insan yoksunluğunu temsil etmeyen (örneğin, nesli tükenmeye dayalı modeller) ya da hapsedilme veya yatarak tedavi nedeniyle kaçınmaya zorlanan uyuşturucu kullanıcılarının yalnızca küçük bir yüzdesini kapsayan yoksunluk prosedürlerine dayanmaktadır (örneğin, zorla yoksunluk modelleri). Uyuşturucu kullanıcılarının kaçınmayı seçmelerinin ana nedeni, uyuşturucu arama ve8 alma ile ilişkili olumsuz sonuçlardır. Ceza ile uygulanan yoksunluk, insanlarda kendi kendine empoze edilen yoksunluk üzerinde uyuşturucu arayışı ile ilişkili olumsuz sonuçları taklit eden bir hayvan modelidir. Bu model, uyuşturucu arama veya alma ile hafif bir ayak şoku gibi engelleyici bir uyaran sunar ve bu da hayvanın ilacı gönüllü olarak almayı bırakmasına neden olur. Uyuşturucu arayışı için olumsuz sonuçlar içeren bir başka prosedür, uyuşturucudan yoksunluk ve nüks için elektriksel bariyer çatışma modelidir9. Sıçan, ilacın kendi kendine uygulanmasıyla bağlantılı operant davranışı gerçekleştirmek için bir elektrik bariyerini geçmelidir. Model, psikostimülan ve opioid ilaçlara gönüllü yoksunluk ve nüks göstermek için başarıyla kullanıldı10,11. Bununla birlikte, elektriksel bariyer prosedürü altında, uyuşturucu arama çabaları, insanlık durumundan farklı olarak, her zaman engelleyici bir olayla ilişkilidir. Dahası, ilaç alımının kendisi, hayvan bariyeri tekrar geçerek infüzyonu takiben güvenli alana döndüğü için elektriksel ayak şoku ile örtüşebilir.

Ceza ile uygulanan yoksunluk, kokain 12, alkol13, metamfetamin14, remifentanil15 gibi diğer kötüye kullanım ilaçlarıyla birlikte kullanılmıştır, ancak eroin eğitimi almış hayvanlara hiçbir zaman uygulanmamıştır. Model,14 ve ilaçla ilişkili ipuçları16’nın astarlanması ile indüklenen nüksetmeyi incelemek için kullanılmıştır, ancak strese bağlı bir nüks prosedürüne entegre edilmemiştir. Burada açıklanan prosedür, erkek sıçanlarda ceza uygulanan yoksunluktan sonra eroine akut gıda yoksunluğuna bağlı nüksetmeyi göstermek için kullanılır.

Protocol

Tüm sıçanlar, Kanada Hayvan Bakımı Konseyi’nin yönergelerine göre tedavi edilir. Tüm deneysel prosedürler için onay Concordia Üniversitesi Hayvan Araştırmaları Etik Kurulu tarafından verildi. 1. Hayvanlar 275-300 g (erkek) veya 225-250 g (dişiler) ağırlığındaki Long Evans sıçanlarını edinin. Ameliyata kadar mısır koçanı yatakları ve rendelenmiş kağıt ile standart plastik kafeslerde çift ev fareleri. Sıçanları ters bir a?…

Representative Results

Erkek sıçanlar, takviye programı eğitim günleri boyunca arttıkça arama kolu preslerinde bir artış ve eğitim günleri boyunca güvenilir, tutarlı sayıda eroin infüzyonu göstermiştir (Şekil 1). Cezalandırma sırasında, sıçanlar 8 ceza günü boyunca ayak şoku yoğunluğunun artmasıyla arama kolu preslerinin ve infüzyonlarının sayısını azaltmıştır (Şekil 2). Gıda yoksunluğu durumu, ceza uygulanan yoksunluktan sonra eroin arayışı…

Discussion

Bu makalede iki önemli gösterim var. Birincisi, eroinle arama ve alma zincirini kullanarak cezalandırılan yoksunluğun doğrulanması. İkincisi, strese bağlı nüksün ceza ile uygulanan bir yoksunluk prosedüründe gözlenebileceği gösterilmiştir. Bunlar önemli gösterilerdir, çünkü (i) Cezaya bağlı yoksunluk prosedürü, gönüllü yoksunlukla sonuçlandığı için insan durumunu daha yakından taklit eder, yani uyuşturucu arayanların neslinin tükenmesi veya uyuşturucu alma ortamından zorla çıkar…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Bu çalışma Doğa Bilimleri ve Mühendislik Konseyi Keşif Programı (ABD: RGPIN-2016-06694) tarafından desteklenmiştir.

Materials

Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL MERIAL Canada, Inc. 1938126 anti-inflammatory drug
Balance arm Coulbourn Instruments H29-01
Cannulae (22 G, 5-up) Plastics One C313G-5up
Environment connection board & Linc cable Coulbourn Instruments H03-04
Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) Coulbourn Instruments A73-01-3.3
GE Marine Silicon GE SE-1134
Graphic State Notation 3 Coulbourn Instruments GS3 Software
Habitest universal Linc Coulbourn Instruments H02-08
Heroin HCl National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA
House light-Rat Coulbourn Instruments H11-01R
Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL Fresenius Kabi Canada Ltd 2237518
Liquid Swivels, Plastic, 22 G Lomir Biomedical, Inc. RSP1
Rat test cage Coulbourn Instruments H10-11R-TC Operant conditioning chambers
Retractable lever-Rat Coulbourn Instruments H23-17RA
Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) Fisher Scientific (Canada) 1118915A
Single high-bright cue-Rat Coulbourn Instruments H11-03R
Sound attenuation boxes Concordia University Home made
Stainless steal grid floor Coulbourn Instruments H10-11R-TC-SF
System controller 2 Coulbourn Instruments SYS CTRL 2
System power base Coulbourn Instruments H01-01
Tone module 2.9 KHz Coulbourn Instruments H12-02R-2.9
Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) VWR 63018-044

References

  1. Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. , 522-573 (1990).
  2. O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
  3. Miczek, K. A., de Wit, H. Challenges for translational psychopharmacology research–some basic principles. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 291-301 (2008).
  4. Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
  5. Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
  6. Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. Journal of Substance Abuse. 4, 341-353 (1992).
  7. Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
  8. Peck, J. A., Ranaldi, R. Drug abstinence: exploring animal models and behavioral treatment strategies. Psychopharmacology (Berl). 231 (10), 2045-2058 (2014).
  9. Cooper, A., Barnea-Ygael, N., Levy, D., Shaham, Y., Zangen, A. A conflict rat model of cue-induced relapse to cocaine seeking). Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 117-125 (2007).
  10. Barnea-Ygael, N., Yadid, G., Yaka, R., Ben-Shahar, O., Zangen, A. Cue-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat "conflict model": effect of prolonged home-cage confinement. Psychopharmacology (Berl). 219 (3), 875-883 (2012).
  11. Fredriksson, I., Applebey, S. V., Minier-Toribio, A., Shekara, A., Bossert, J. M., Shaham, Y. Effect of the dopamine stabilizer (-)-OSU6162 on potentiated incubation of opioid craving after electric barrier-induced voluntary abstinence. Neuropsychopharmacology. 45 (5), 770-779 (2020).
  12. Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
  13. Marchant, N. J., Campbell, E. J., Kaganovsky, K. Punishment of alcohol-reinforced responding in alcohol preferring P rats reveals a bimodal population: Implications for models of compulsive drug seeking. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 87, 68-77 (2018).
  14. Krasnova, I. N., et al. Incubation of methamphetamine and palatable food craving after punishment-induced abstinence. Neuropsychopharmacology. 39 (8), 2008-2016 (2014).
  15. Panlilio, L. V., Thorndike, E. B., Schindler, C. W. Reinstatement of punishment-suppressed opioid self-administration in rats: an alternative model of relapse to drug abuse. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 229-235 (2003).
  16. Economidou, D., Pelloux, Y., Robbins, T. W., Dalley, J. W., Everitt, B. J. High impulsivity predicts relapse to cocaine-seeking after punishment-induced abstinence. Biological Psychiatry. 65 (10), 851-856 (2009).
  17. Sedki, F., D’Cunha, T., Shalev, U. A procedure to study the effect of prolonged food restriction on heroin seeking in abstinent rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (81), e50751 (2013).
  18. Venniro, M., Caprioli, D., Shaham, Y. Animal models of drug relapse and craving: From drug priming-induced reinstatement to incubation of craving after voluntary abstinence. Progress in Brain Research. 224, 25-52 (2016).
  19. Deroche-Gamonet, V., Piazza, P. V. Psychobiology of cocaine addiction: Contribution of a multi-symptomatic animal model of loss of control. Neuropharmacology. 76, 437-449 (2014).
  20. Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
  21. Epstein, D. H., Kowalczyk, W. J. Compulsive seekers: Our take. Two clinicians’ perspective on a new animal model of addiction. Neuropsychopharmacology. 43 (4), 677-679 (2018).
  22. Hser, Y. I., Hoffman, V., Grella, C. E., Anglin, M. D. A 33-year follow-up of narcotics addicts. Archives of General Psychiatry. 58 (5), 503-508 (2001).
  23. Chen, B. T., et al. Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature. 496 (7445), 359-362 (2013).

Play Video

Cite This Article
Borges, C., Charles, J., Shalev, U. A Procedure to Study Stress-Induced Relapse of Heroin Seeking after Punishment-Imposed Abstinence. J. Vis. Exp. (181), e63657, doi:10.3791/63657 (2022).

View Video