JoVE Journal > Behavior
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Results
Discussion
Disclosures
Acknowledgements
Materials
References
Türkçe

Automatically Generated
Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.
Behavior

Alkol Ödülü için Motivasyon: İnsanlarda Progresif Oranlı İntravenöz Alkol Öz Yönetiminin Öngörücüleri

Published: April 28, 2022
doi:
10.3791/63576
, , , , ,
1Human Psychopharmacology Laboratory, Division of Intramural Clinical and Biological Research,NIAAA, 2Dept. of Psychiatry,Indiana University School of Medicine, 3R.L. Roudebush VA Medical Center

Summary

Bu çalışma, Progresif Oranlı Bilgisayar Destekli Alkol İnfüzyon Sistemi (CAIS) paradigmasının insanlarda alkolün kendi kendine yönetimi ile ilişkili motive edici özellikleri incelemek için kullanılabilecek güvenilir ve hassas bir yöntem olduğunu göstermeyi amaçlamaktadır.

Abstract

Progresif Oran (PR) kendi kendini yönetme paradigması, özlem, ödül veya olumsuz etkinin hafifletilmesine atfedilen bir ilacın motivasyonunu incelemek için kullanılan yaygın bir klinik öncesi yöntemdir. Bilgisayar Destekli Alkol İnfüzyon Sistemi (CAIS), insanlarda intravenöz alkol kendi kendine yönetim davranışını mümkün kılar. Bu sistem, araştırmacıya her bir artımlı nefesten alkol konsantrasyonu (BrAC) ödülünün yörüngesi ve bir oturumda izin verilen maksimum BrAC üzerinde kontrol sağlar. Bu paradigma, katılımcıların araştırmacı tarafından belirtilen bir dizi düğmeye basarak bu alkol ödüllerini kazanmalarını sağlar. Sistem, her katılımcıda aynı artımlı BrAC maruziyetini elde etmek için fizyolojik tabanlı farmakokinetik model tabanlı bir algoritma kullanır. Katılımcılar (n = 11) test-tekrar test güvenilirliğini incelemek için iki özdeş oturuma katıldılar ve ek bir grup (n = 73) tek bir oturumu tamamladı. Oturumlar 25 dakikalık bir hazırlama aşamasıyla başladı: katılımcılara ödül başına artan sayıda bir düğmeye basmaları ve dört standartlaştırılmış artımlı BrAC yörüngesi biriktirmeleri talimatı verildi. İkinci aşama, 125 dakika süren bir ad-lib, PR paradigmasından oluşuyordu. Her ödül artan sayıda düğmeye basmayı gerektiriyordu. Kendi kendine yönetim önlemleri şunları içeriyordu: ortalama ve en yüksek BrAC, kazanılan toplam ödüller, toplam vücut suyu birimi başına tüketilen toplam etanol gramı, toplam düğmeye basma sayısı ve ortalama düğmeye basma oranı. Öz yönetim önlemleri, hem oturumlar arasında hem de oturumlar içinde yüksek oranda korelasyon göstererek, test-tekrar test güvenilirliğini ve iç tutarlılığı göstermiştir. Yakın içme tarihi, kendi kendini yönetme önlemleriyle güçlü bir şekilde ilişkiliydi; Daha ağır içiciler daha fazla alkol kendi kendini yönetmeyi seçtiler. Bu sonuçlar, alkolün motivasyonel özelliklerini değerlendirmek için bu progresif oranlı intravenöz alkol kendi kendine uygulama yönteminin güvenilirliğini ve duyarlılığını, alkol tüketimini azalttığı düşünülen yeni ilaçların etkinliğinin daha iyi test edilme potansiyeli ile göstermektedir. Bu yöntem, insanlarda alkolün kendi kendine yönetiminin genetik ve çevresel belirleyicilerini anlamak için kullanılabilir.

Introduction

İlaçların bağımlılık yapıcı özellikleri, kendi kendine yönetim paradigmaları kullanılarak değerlendirilebilir. Öz yönetim paradigmaları, hayvan modellerinde alkol bağımlılığının gelişimini incelemek için kullanılmıştır 1,2,3 ve ayrıca bireylerde içmeyi azaltarak alkol bağımlılığını tedavi etmek için kullanılan ilaçların etkinliği 4,5,6. Alkolün motivasyonel özelliklerini değerlendirmek için, intravenöz alkol kullanılarak ilerleyici bir oran (PR) program paradigması geliştirilmiştir. PR programları, bir sonraki ödülü elde etmek için önceden tanımlanmış, artan miktarda çalışma gerektirir. Bir ödül elde etmek için tamamlanan son çalışma seviyesi (kazanılan toplam ödüller) kırılma noktası (BP) olarak adlandırılır. Bu nedenle, BP bu güçlendirici için motivasyonun bir ölçüsüdür.

Klinik öncesi araştırmalar, sigma reseptörleri7,8, glukokortikoid reseptörü9, genetik belirleyiciler10 gibi etanol için çalışma motivasyonunda yer alan çeşitli faktörleri değerlendirmek için PR program paradigmasını kullanmıştır. İnsan çalışmaları, eroin ve kokain gibi diğer kötüye kullanım ilaçlarını incelemek için kullanılmasına rağmen, alkol arama motivasyonunu karakterize etmek için PR paradigmasını kullanmalarında daha az kapsamlı olmuştur12,13.

Bir PR programı kullanan insan alkol çalışmaları, çoğunlukla oral alkol kendi kendine yönetim yöntemlerini kullanmış, naltrekson14’ün etkisini ve dopamin15 ve nikotin16’nın alkolün kendi kendine uygulanmasındaki rolünü incelemiştir. Bu çalışmalarda, alkol tipik olarak çeşitli araçlarda çeşitli konsantrasyonlarda bir alkol karışımının yutulmasıyla uygulanır ve genellikle bir ‘laboratuvar çubuğu ortamında’ gerçekleştirilir. İçecek başına sabit miktarda alkol içeren “standartlaştırılmış içecekler” veya içecek başına vücut ağırlığına göre ayarlanmış alkol miktarları 4,5,6,17,18 sunarlar ve genellikle maksimum maruz kalmayı ayarlarlar. Yutulması PR paradigmaları, dozlama ile ilgili çeşitli zorluklarla karşılaşmaktadır. Emilimdeki önemli değişkenlik ve alkolün katılımcılar arasında dağılımı ve metabolizmasındaki daha az miktar, her ödülün tüketimini takiben artan BrAC yörüngesinin kontrol edilemeyeceği veya standartlaştırılamayacağı anlamına gelir. Sağlanan alkol miktarı, en hızlı emicinin kümülatif BrAC’sinin güvenli sınırları aşmaması için sınırlandırılmalıdır19. Alkol arama motivasyonu, katılımcıların kullanılan içecek özellikleriyle ilgili beklentilerinde ve deneyimlerinde de farklılıklara tabidir.

Alternatif bir yaklaşım, alkolün intravenöz (IV) uygulanmasını içerir. Burada açıklanan intravenöz alkol kendi kendine yönetim sistemi yöntemi, belirli bir BrAC üretmek için gereken kesin infüzyon oranlarını sürekli olarak hesaplamak için fizyolojik temelli bir farmakokinetik (PBPK) modeli kullanır. PBPK modelinin parametreleri, bilinen yaş, cinsiyet, boy ve kilo değerlerine göre bireyselleştirilir. Alkolün farmakokinetiğindeki bireysel farklılıkların telafisi ve emilimdeki değişkenlikten kaçınılması, dozlanması yoluyla ikincil olarak alkole artan maruziyetin doğrudan kontrolünü sağlar. Bu gerçek zamanlı ayarlama, deneyciye bir kişinin artımlı BrAC’sinin zaman seyri üzerinde istenen herhangi bir maruz kalma oranına, seviyesine ve süresine20,21 oranında kontrol sağlar. Artımlı maruziyetler her katılımcı için aynıdır ve genel yörüngedeki varyasyonun farmakokinetik varyasyonlardan ziyade katılımcının motivasyonundaki varyasyonu yansıttığı bir paradigma ortaya çıkar. Bu intravenöz alkol kendi kendine yönetim sistemi, BrAC’nin gelecekteki zaman seyrini gerçek zamanlı olarak hesapladığından, önceden belirlenmiş bir güvenlik sınırını aşacak bir ödülün başlatılmasıengellenebilir 22. Böylece, her katılımcı deneyde tasarlanan tüm maruz kalma aralığına güvenli bir şekilde erişebilir. IV uygulamasında, katılımcının alkolün etkisi dışında içmenin sonucuyla ilgili beklentileri temel alacak hiçbir deneyimi yoktur.

Serbest erişim paradigması kullanan önceki intravenöz alkol kendi kendine yönetim çalışmaları, kendi kendine yönetim davranışında bireyler arasında yüksek değişkenlikgöstermiştir 23 ve sağlıklı bağımlı olmayan içicilerde tekrarlanan oturumlarda yüksek test-tekrar test güvenilirliği24. İntravenöz alkol kendi kendine uygulama, gerekli çalışma şekli olarak dikkat çekici bir görev kullanan bir pilot çalışmada kullanılmıştır. Çalışma, paradigmanın alkol arama motivasyonunda genotip ve lorazepam tedavisi arasındaki etkileşimi tespit etmede etkili olduğu sonucuna varmıştır25. Sonraki çalışmalar, yoksunluğa yanıt olarak cinsiyet farklılıklarını tanımladı26. Bu modelin, klinik öncesi “isteme” davranışları için insan çevirisine paralel bir model olduğu gösterilmiştir27. Bu sistemi kullanan bir başka çalışma, daha fazla olumsuz aciliyet puanı sergileyen olumsuz bir ruh hali durumunda indüklenenlerin daha yüksek bir kırılma noktasına ve cinsiyete özgü etkileri olan daha yüksek kümülatif çalışmaya sahip olduklarını göstermiştir28,29.

Mevcut çalışmada, BrAC ödülleri, dirsek30’un ön kübital fossasındaki bir damardan% 6’lık bir V / V etanol çözeltisi infüze edilerek verildi. İş, BrAC’de artımlı bir artış elde etmek için gereken düğmeye basma sayısı ile tanımlandı. Sonraki her ödül için düğmeye basma sayısı arttı. Katılımcının 10. ödülü için çalıştığı sırada, düğmeye 1.600 kez, 15. ödül için ise neredeyse 10.000 kez basması gerekiyordu. Her ödül, mevcut BrAC’ye göre 7.5 mg / dL’lik bir artıştan oluşuyordu, 2.5 dakika boyunca dakikada 3.0 mg / dL oranında yükseliyor, ardından bir sonraki ödül başlatılana kadar dakikada -1.0 mg / dL oranında azalıyordu. İlk 25 dakika, 2,5 dakika arayla dört astarlama maruziyetinden oluşuyordu, yani ilk 10 dakika içinde dört astarlama maruziyetinin hepsini aldı ve 30 mg / dL’ye yakın bir pik BrAC ile sonuçlandı. Bu prosedür, katılımcının bir alkol ödülü yaşamasına ve düğmeyi kullanarak pratik yapmasına izin verdi. Daha sonra katılımcı 15 dakika dinlendi. Bu 25 dakikalık astarlama aralığını takiben, 2 saat süren bir ad-lib PR periyodu başladı. Kendi kendine yönetim önlemleri şunları içeriyordu: ortalama ve en yüksek BrAC, kazanılan toplam ödüller, toplam vücut suyu birimi başına tüketilen toplam EtOH gramı, toplam düğmeye basma sayısı ve ortalama düğmeye basma oranı.

Bugüne kadar, insanlarda alkol içeren PR programları hakkında az sayıda çalışma yapılmış ve IV alkol kullanan daha az sayıda çalışma yapılmıştır. Bu nedenle, çalışma, insanların cevap vereceği bilgisayar destekli bir özyönetim sistemi kullanarak bir PR programına sahip bir model geliştirmeyi amaçlamıştır. İkinci amaç, bağımlı olmayan sağlıklı katılımcılarda alkolün kendi kendine yönetim davranışı ve tepkisinden kaynaklanan BrAC maruziyeti gibi PR alkol ölçümlerinin test-tekrar test güvenilirliğini değerlendirmektir. Üçüncü amaç, yakın içme öyküsünün ve cinsiyetin bu alkol öz yönetim davranışı üzerindeki etkisini incelemekti. Artımlı BrAC maruziyeti katılımcılar arasında aynı olduğundan, bu faktörlerin etkisi ve alkole bireysel tepkiler değerlendirilebilir. Diğer ilgi çekici faktörler kişilik ve beklenti ölçütleriydi.

Bireyin PR programına verdiği yanıtın tekrarlanabilirliğini ve çeşitli belirleyicilere (yakın içme öyküsü gibi) duyarlılığını göstererek, bu paradigma, ilaçların alkol kullanım bozukluğu için motivasyon üzerindeki etkinliğini ve genetiğin alkol kullanım bozukluğundaki rolünü değerlendirmek için nitelendirilebilir. Bu laboratuvar yaklaşımı, alkolün kendi kendini yönetme davranışının ve alkol tüketme motivasyonunun hem genetik hem de çevresel belirleyicilerinin anlaşılmasını geliştirecektir.

Protocol

Bu protokol, Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin insan araştırmaları etik komitesinin yönergelerini takip etmektedir. 1. İlk hemşirelik önlemleri ve kurulumu Sıfır BrAC’den emin olmak için bir nefes analiz cihazı testi yapın. Sıcaklık, solunum hızı, kan basıncı ve kalp atış hızı gibi ilgi çekici hayati önem taşıyan şeyleri alın. Yaş ve cinsiyeti onaylayın. Boy (cm) ve ağırlık (kg) alın. Tüm katılımcılar için idrar ilacı taraması için bir idrar örneği toplayın. Kadınlar için idrar beta-hCG gebelik testi yapın. Çalışmaya devam etmek için her ikisinin de olumsuz olduğundan emin olun. Katılımcılara standartlaştırılmış 350 kcal metabolik yemek sağlayın. Çalışma sırasında güvenliklerini ve toplanan verilerin kalitesini önemli ölçüde etkileyebilecek herhangi bir değişiklik için tarama ziyaretlerinden bu yana yeni hastane ziyaretlerini, hastalıkları, yeni ilaçları belirlemek için kısa bir tıbbi geçmişi tamamlayın. Tarama ziyaretlerinden bu yana alkol tüketimindeki değişiklikleri değerlendirmek için yakın zamanda bir içme geçmişi anketi uygulayın. Klinik olarak anlamlı tıbbi bulgular varsa, hemşirelik ve araştırma personelini uyarın. Alkol infüzyonu için baskın olmayan kolun antekübital fossasındaki bir damara 20 G IV kateter yerleştirin. Konumlandırmayı sabitleyin, Yerleşik kateteri 5 mL önceden doldurulmuş bir salin yıkama ile yıkayın ve kateteri kapatın. Katılımcının adı, yaşı, cinsiyeti ve son kullanma tarihi dahil olmak üzere alkol sızıntısının teslimatını onaylayın. Her iki IV torbasından da alikotlar elde edin ve bir refraktometre kullanarak çözeltiyi doğru alkol konsantrasyonu miktarı için test edin. Katılımcıya mesaneyi boşaltmasını söyleyin. Temel faiz önlemlerini yönetmek. 2. IV pompayı kurun IV pompanın bir prize takılı olduğundan emin olun. Standart IV boruyu infüzyon torbalarına bağlayın. İç boru yüzey alanını doyurmak ve önemli hava kabarcıklarını temizlemek için IV pompayı kullanarak infusate’i IV borunun tüm uzunluğu boyunca çalıştırın. Banyoya yakınlığa bağlı olarak infüze edilecek katılımcının kolu ile IV pompası arasında yeterli boru setini seçin, böylece katılımcı IV pompasına bağlı kalırken tuvaleti kullanabilir. Ethernet kablosunu bilgisayardan pompaya bağlayın. Sağ üst taraftaki gri Güç AÇIK düğmesine basarak pompayı açın. Sol taraftaki Ses Seviyesi Aşılanmış düğmesine basın. Sayıların sıfır okuduğundan emin olun. Sayılar sıfırı okumuyorsa, Temizle düğmesine basın. Seçenekler/Düzenle düğmesine basın. Bilgisayar denetimi seçeneğini belirlemek için 4 numarasına basın. Evet’i seçmek için pompanın üst sırasındaki ok düğmelerini kullanın ve Enter tuşuna basın. Pompa ekranının üst kısmında yanıp sönen bir Bilgisayar Kontrolü olduğundan emin olun. 3. Dizüstü bilgisayarı kurun (Şekil 1) NOT: Aşağıdaki bölümler, CAIS sistemi ile ilişkili yazılım ve aksesuarlar kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Katılımcının içecekleri tıklatmak için kullandığı İçecek düğmesini katılımcıya en yakın USB portalına bağlayın. Yazılımı açmadan önce İçki düğmesinin bağlı olduğundan emin olun, aksi takdirde yazılım düğmeyi algılamaz. Dongle’ı takın. Parolayı girmek için sürücüyü seçin. Parola kabul edildikten sonra, yazılıma erişmek için SecuDrive adlı sürücüyü açın. Yazılım simgesine çift tıklayın. Dosya > Yeni Oturum’a tıklayın İstediğiniz katılımcı numarasını kullanarak bir dosya adı oluşturun. Yazılım donanım kilidine aşırı yüklenip çökebileceğinden, verileri donanım kilidine değil, masaüstüne kaydedin. Deneme Seç etiketli açılır menüden PR denemesini seçin. Katılımcı hakkında daha fazla bilgi isteyen kurulum ekranı göründüğünde, katılımcı kimlik numarası isteyen alanları doldurun, çalışma türü olarak “Standart” ı seçin, ardından uygun şekilde etiketlenmiş alanlara cinsiyet ve yaş girin. Ziyarette daha önce toplanan verileri kullanarak gerekli alanlara boy (cm) ve ağırlık (kg) girin. Gönder düğmesine tıklayın.NOT: Grafik paneli ve katılımcı için “hoş geldiniz” penceresi artık ekranda görünecektir. Tıklatıp ekran boyunca sürükleyerek pencereyi katılımcının monitörüne taşıyın. Katılımcının görebilmesi için tam ekrana büyütün. 4. Progresif Oran (PR) kendi kendini yönetme oturumu (Şekil 2) Katılımcılara başlamadan önce bir banyo molası verin. Daha sonra, IV tüpünü infüzyon torbalarından katılımcıya bağlayın. Katılımcının talimatlarını okuyun.NOT: Talimatlar, katılımcıların ne yapmasına izin verilmediğini (yani, okumak, çalışmak, telefonlarını kullanmak), toplanan seri önlemler gibi deney sırasında ne olacağını ve içecek almak için artan iş ölçeği ile ilgili bilgileri içermelidir. Dizüstü bilgisayarda, ekranın üst kısmındaki Başlat/Çalıştır düğmesine tıklayın.NOT: Katılımcıların monitöründe, hazırlık ödülleri için İçki düğmesine tıklamalarını bildiren bir istem görüntülenir. Katılımcıya, monitör ayrı ayrı standartlaştırılmış dört astarlama dozu için istemde bulunur bulunmaz İçki düğmesine basmasını söyleyin. Katılımcıya, ekran istemi her görüntülendiğinde İçki düğmesine basmaya başlamasını hatırlatın, böylece 10 dakika içinde beklenen BrAC’ye ulaşırlar.NOT: Tüm astarlama aşaması 10 dakika sürmelidir. Dozlar, yaklaşık 30 mg / dL’ye (0.030 g / dL) ulaşmak için sırasıyla 2, 4, 7 ve 10 düğmeye basmayı gerektirir. 10 dakikalık işarette (son astarlama içeceğinin hemen ardından), BrAC’yi ve kan basıncını toplayın. Öznel yanıt önlemlerini yönetin. Ctrl + B tuşlarına basıp değeri (yani, 0.030) yazarak BrAC’yi yazılıma girin. Bu, gerekirse algoritmanın ayarlanmasına neden olur. BrAC her toplandığında bu adımı yineleyin. Katılımcının 10 dakika dinlenmesine izin verin.NOT: İnfüzyon sistemi, BrAC’de doğrusal bir iniş sağlayan bir hız profili ile infusate vermeye devam edecek ve ad-lib fazı başlayana kadar herhangi bir düğmeye basmayı saymayacaktır. 20 dakika işaretinde, BrAC ve kan basıncını toplayın. Öznel yanıt önlemlerini yönetin. 25 dakikalık işarette, katılımcıya çubuğun açık olduğunu bildirin ve deney için gereken diğer talimatları ekleyin. Katılımcıdan önlem alırken iş çabalarını kesintiye uğratmayın.NOT: Bu talimat, astarlamadan gönüllü özyönetim aşamasına geçişi işaret eder; katılımcılar artık istedikleri zaman ve oranda bir ödül kazanmak veya duraklatmak veya durdurmak için çalışıyorlar. Her içecek, ödül başlatılmadan önce artan sayıda düğmeye basmayı gerektirir. 45 dakikalık işarette, BrAC, kan basıncı ve öznel yanıt önlemlerini toplayın. 165 dakika işaretine kadar her 15 dakikada bir öznel yanıt önlemleri, kan basıncı ve BrAC toplamaya devam edin. Herhangi bir modelleme hatasına uyum sağlamak için BrAC ölçümlerini hemen sisteme girin. 5. Oturum sonu Yazılımdaki Veri sekmesine tıklayın ve Dışa Aktar’ı seçin.NOT: Sistem bir . Katılımcı sayısı, tarihler, morfometrik veriler, PBPK parametreleri, BrAC yörüngesi, infüzyon hızı profili, BrAC ölçümleri, düğmeye basma geçmişi, kullanılan alkol, banyo molaları ve oturum sırasında girilen teknisyen yorumları dahil olmak üzere deneyle ilgili tüm zaman damgalı verilerin CAS dosyası. . CAS dosyası yazmaya karşı korumalıdır, ancak gelecekteki herhangi bir tarihte oturumu yeniden yürütmek için kullanılabilir. IV kateteri çıkarın. Değerleri görmek için pompanın sol tarafındaki Demlenmiş Ses Seviyesi düğmesine basın. Akış şemasında kullanılan toplam karıştırma hacmini kaydedin. IV kateteri çıkarın. BrAC 20 mg / dL’nin (0.02) altına düşene kadar veya çalışmaya özgü deşarj kriterleri karşılanana kadar her 15-30 dakikada bir BrAC toplamaya devam edin.NOT: Protokol burada sona erer. Aşağıdaki adımlar, olası sorun giderme sorunları ve veri analizi içindir. 6. İçecek düğmesi sorunlarını giderme İçki düğmesi yazılımla bağlantısını kaybederse ve artık bir basışa yanıt vermezse oturumu durdurmayın. İçki düğmesini bağlantı noktasından çıkarın ve bilgisayardaki farklı bir bağlantı noktasına yerleştirin.NOT: Orijinal bağlantı noktası artık yazılım tarafından tanınmıyor. Yazılım ekranında Görüntüle’ye tıklayın, en alta kaydırın ve İçecek Düğmelerini Eşle’yi seçin. Ekranda bir açılır pencere göründükten sonra, İçecek düğmesi için düğmenin yeni konumunun adresi girilmek üzere İçecek düğmesini seçin (yazılıma yeni konumunu bildirir). Bilgisayar ekranındaki açılır pencerede Tamam’ı seçin. İçki düğmesine tekrar basın ve katılımcının içkiyi kabul etmesine izin verin.

Representative Results

Gönüllüler telefon görüşmesi yoluyla ön elemeden geçirildi ve ilk tarama ziyareti için getirildi. Fiziksel muayene ve tıbbi öykü, karaciğer fonksiyonu ve rutin kan kimyası için kan testleri ve yasadışı ilaçlar için idrar taraması yapıldı. Yakın içme öyküsü, 90 günlük Zaman Çizelgesi Takibi (TLFB)31 ve Alkol Kullanım Bozukluğu Tanımlama Testi (AUDIT)32 kullanılarak değerlendirildi. Klinik olarak anlamlı herhangi bir tıbbi problemleri varsa, son 2-4 hafta içinde alkolle etkileşime girdiği bilinen reçeteli veya reçetesiz (OTC) ilaçların kullanımı, yaşam boyu veya mevcut madde veya alkol bağımlılığı tanısı varsa katılımcılar hariç tutulmuştur; şu anda alkol kullanım bozuklukları için tedavi arayan; klinik olarak anlamlı olan yoksunluk semptomlarının varlığı (Klinik Enstitü Geri Çekilme Değerlendirmesi (CIWA) >8 puanı)33 veya kadınlarda gebelik. Diğer IV alkol uygulaması çalışmaları, ömür boyu alkol bağımlılığı tanısı alan katılımcıları ve katılımcının tedavi arayışında olmaması durumunda mevcut olanları içermektedir. Alkol beklentilerinin alkol ödülleri için motivasyon üzerindeki rolünü daha iyi anlamak için, Alkol Etkileri Anketi (AEFQ)34 uygulanmıştır. Ek olarak, öznel yanıt ölçümleri, CAIS Deneyim Anketi (CEQ), Alkol Dürtü Anketi (AUQ)35 ve Uyuşturucu Etkileri Anketi (DEQ) 36 kullanılarak alkolün etkilerini incelemek için çalışma oturumu sırasında başlangıçta ve seri olarak toplanmıştır. Progresif oran çalışmasının ölçümleri arasında tüm ödüllerdeki toplam düğmeye basma sayısı, yanlış düğmeye basmanın toplam sayısı (düğmeye basmanın / veya maksimum orandan daha hızlı basmanın eksik bir girişimi), toplam ödül süresi (alkol için düğmeye basmak için harcanan süre), ortalama düğmeye basma oranı ve yanlış düğmeye basma oranı bulunur. Diğer önlemler şunları içeriyordu: tepe BrAC, ortalama BrAC, kazanılan toplam ödüller ve tüketilen toplam etanol. Bu önlemler oturumun astarlama kısmını içermez. Veriler, erkek ve kadınlar için IV-ASA ölçümlerini (Tablo 1) ve Düşük Yanıtlayıcılar ve Yüksek Yanıtlayıcıları (Tablo 2) karşılaştırmak için Genel Doğrusal Model Tek Değişkenli kullanılarak analiz edilmiştir. Pearson’ın r korelasyonel analizleri, oturum 1 ve oturum 2 IV-ASA ölçümlerini (Şekil 3) ve IV-ASA ölçümlerini yakın içme öyküsü ölçümleriyle karşılaştırmak için yapılmıştır (Şekil 4). Son olarak, Düşük ve Yüksek Yanıtlayıcıları alkol beklentileri (Şekil 5) ölçümleri ve priming fazı sırasında öznel yanıt ölçümleri (Şekil 6) ve pik öznel yanıt puanları (Şekil 7) ile karşılaştırmak için Genel Doğrusal Model Tek Değişkenli analizler yapılmıştır. Bu çalışma için yüz on beş sağlıklı, alkole bağımlı olmayan katılımcı işe alındı. On altı katılımcı kullanılabilirlik sorunları nedeniyle, sekizi 2. infüzyon ziyareti sırasında sistem çökmeleri nedeniyle, altısı tıbbi nedenlerden dolayı (yani, düşük tansiyon, bayılma, vb.) ve biri dahil edilme kriterlerini karşılamamaktan (yani, alkol bağımlılığı teşhisi) hariç tutuldu. Bu nedenle son analizde toplam 84 katılımcı kullanılmıştır. Örneklemin .8’i erkek (n=46) ve .9’u Beyaz/Kafkasyalı (n=57) olarak tanımlandı. Tablo 3 , analitik numunenin demografisini özetlemektedir. Cinsiyet farklılıklarının etkileri hem içme öyküsü ölçümleri hem de seans sonuçları üzerinde değerlendirilmiştir (Tablo 1). Kadınlar ve erkekler, AUDIT ve TLFB 90 Days tarafından bildirilen yakın içme öyküsü ölçümlerinde anlamlı derecede farklı değildi. Seans ölçümlerine gelince, istatistiksel olarak anlamlı tek cinsiyet farkı, tüketilen toplam EtOH miktarıydı. Bu önemli fark, erkeklerin kadınlardan daha büyük toplam vücut suyu hacimlerinde alkol dağılımına sahip oldukları ve bu farmakokinetik farklılıkların program tarafından ayarlandığı göz önüne alındığında bekleniyordu. Seks, diğer tüm analizlerde bir kovaryanttı. Katılımcıların bir alt kümesi (N = 11) iki özdeş oturumu tamamladı. Pearson’ın r korelasyon katsayıları, BrAC’nin zirve BrAC’sinin oturum 1 ve oturum 2 özyönetim değişkenleri, kazanılan toplam ödüller, toplam düğmeye basma sayısı ve ortalama düğmeye basma oranı karşılaştırılarak hesaplandı. Pearson’ın r’si 0.81 ila 0.96 arasında değişiyordu (P ≤ 0.002). Tüm özyönetim ölçümleri için progresif oran yöntemi için yüksek bir test-tekrar test güvenilirliği vardı (Şekil 3). Korelasyon katsayıları, özyönetim önlemleri arasındaki iç tutarlılığı incelemek için de kullanılmıştır. Pearson’ın r’si 0.71 ile 0.96 arasında değişmekteydi (p < 0.01). Beklendiği gibi, toplam ödül sayısı en yüksek BrAC, ortalama BrAC ve toplam EtOH infüzyonu ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi (veriler gösterilmedi). Beklendiği gibi, özyönetim davranışında önemli değişkenlik vardı (Şekil 8). Oturum verilerini yakın içme öyküsü ile karşılaştırarak, son 90 gün boyunca içme günlerinin sayısının laboratuvardaki içme davranışlarıyla yakından ilişkili olduğunu bulduk(Şekil 4). Bu dernekler, tepe BrAC, ortalama BrAC (şekilde gösterilmemiştir) ve toplam EtOH gibi düzenli önlemleri içerir. Ortalama oran ve yanlış düğmeye basma oranı gibi sisteme özgü ölçümler de yakın içme geçmişi ölçümleriyle ilişkilendirilmiştir. Pearson’ın r’si 0.257 ile 0.314 arasında değişmekteydi (p ≤ 0.025). Oturum boyunca alkol arama davranışı ile öznel yanıtlar arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için, kazanılan toplam ödüller üzerinde medyan bir bölünme (medyan = 5) yapıldı ve düşük yanıtlayıcılar ve yüksek yanıtlayıcılar olarak etiketlenmiş 2 grup elde edildi. Yüksek yanıt verenler, son 90 gün içindeki Toplam İçeceklerin ve son 90 gün içindeki Ağır İçme Günü Sayısının önemli ölçüde daha yüksek içme geçmişi ölçümlerine sahipti (Tablo 2). Beklendiği gibi, daha yüksek yanıtlayıcılar, seans sırasında infüzyonlar için düşük yanıtlayıcılardan çok daha fazla sayıda baskı yaptılar ve bu ödüller için çalışmak için daha fazla zaman harcadılar (tüm p’ler 0.001′<). Subjektif yanıtlar, PR hazırlama aşamasında olduğu gibi PR özyönetim aşamasında olduğu gibi başlangıçtaki grup ortalamaları karşılaştırılarak analiz edildi. Düşük yanıt verenler, bilişsel ve fiziksel bozukluk beklentileri (p = 0.022) dahil olmak üzere, başlangıçta daha genel negatif alkol beklentileri (p = 0.023) bildirmişlerdir (Şekil 5). Hazırlama aşamasında, düşük ve yüksek yanıtlayıcılar hem CEQ hem de DEQ ölçümlerinde anlamlı derecede farklıydı (Şekil 6). Yüksek yanıt verenler bir sonraki içkileri için daha fazla para ödemeye istekli olurdu (p = 0.038). Düşük yanıt verenler astarlamadan sonra alkolü daha fazla hissettiler (p = 0.001) ve astarlamadan sonra daha fazla sarhoş hissettiler (p < 0.001). Açık bar PR fazı sırasında, yüksek ve düşük yanıtlayıcılar DEQ “beğenme” (p = 0.014) ve “isteme” (p = 0.001) alkol ölçümlerinde anlamlı derecede farklıydı (Şekil 7). Yüksek yanıt verenler, AUQ toplam puanında görüldüğü gibi alkol için daha yüksek bir özleme sahipti (p = 0.003). Ayrıca, açık bar PR aşamasının sonunda bir sonraki içkileri için daha fazla ödeme yapmaya istekliydiler (p < 0.001). Şekil 1: Malzemelerin test oturumu kurulumu. Yazılımdan IV pompa, çalışma düğmesi, dizüstü bilgisayar ve veri giriş ekranının kurulumunun şeması. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın. Şekil 2: Olayların zaman çizelgesi. Hazırlama oturumunun, ad-lib oturumunun ve toplanan önlemlerin zaman çizelgesi. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın. Şekil 3: n = 2 özdeş oturum gerçekleştiren 11 denek olarak test-tekrar test güvenilirliği. Oturum 1 x ekseninde, oturum 2 ise y eksenindedir. Oturum 1 ve oturum 2 içme önlemleri arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyonlar vardı: BrAC, kazanılan toplam ödüller, toplam düğmeye basma sayısı ve ortalama düğmeye basma oranı. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın. Şekil 4: Son içme öyküsü ve seans ölçümleri. 90 günlük Zaman Çizelgesi Takibi (TLFB) kullanılarak geçmiş içme öyküsü ile özyönetim oturumu sırasında içme önlemleri arasındaki istatistiksel olarak anlamlı ilişkinin grafiksel gösterimi. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın. Şekil 5: Alkol beklentileri. Başlangıçtaki alkol beklentileri, düşük ve yüksek yanıt verenler arasında anlamlı derecede farklıydı. Düşük yanıt verenler, başlangıçta alkolden daha genel olumsuz etkiler ve özellikle alkolün bir sonucu olarak daha fazla bilişsel ve fiziksel bozukluk beklediler. *p < 0.05 Bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın. Şekil 6: Astarlama aşamasını takiben öznel yanıt. 20 dakikalık işaretteki öznel yanıt, düşük ve yüksek yanıt verenler arasında anlamlı derecede farklıydı. Yüksek yanıt verenler, CEQ tarafından belirtildiği gibi, astarlamadan sonra bir sonraki içecekleri için daha fazla ödeme yapmaya istekliydi. Düşük yanıt verenler, astarlamadan sonra alkolü daha doğrudan hissettiler ve DEQ tarafından belirtildiği gibi daha sarhoş hissettiler. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0.001 Bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın. Şekil 7: Progresif oranlı açık çubuk fazı sırasında öznel yanıt. Açık çubuk fazı sırasında öznel yanıt, düşük ve yüksek yanıtlayıcılar arasında anlamlı derecede farklıydı. Yüksek yanıt verenler, DEQ’da alkolü sevmek ve alkol istemek için daha yüksek zirve puanları bildirmiştir. Ayrıca, AUQ’da daha yüksek pik özlem veya alkol dürtüsü bildirdiler. Yüksek yanıt verenler, CEQ tarafından belirtildiği gibi, açık bar aşamasının sonunda bir sonraki içecekleri için daha fazla ödeme yapmaya istekliydi. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0.001 Bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın. Şekil 8: BrAC yörüngeleri. Grafikler, tüm oturum boyunca (hazırlama aşaması dahil) tahmin edilen BrAC yörüngelerini belgelemektedir. 10 dakikalık işarette, çoğu katılımcı, astarlama fazı için istenen BrAC olan 30 mg / dL BrAC’ye ulaştı. Öz yönetim aşamasındaki değişkenlik, paradigmanın katılımcılar arasındaki farklılıklara duyarlılığını yansıtır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın. Dişiler (N = 38) Erkek (N=46) İçme Tarihi: Toplam İçecekler 92,8 ± 120,7 93,9 ± 72,9 İçki Günleri 25,1 ± 12,9 27,7 ± 14,3 Günlük İçecekler 3.3 ± 2.3 3.4 ± 1.6 Ağır İçki Günleri 8,9 ± 11,5 6.4 ± 9.1 Oturum Önlemleri: Tepe BrAC 34,6 ± 17,7 37,9 ± 21,0 Ortalama BrAC 21,4 ± 15,6 23,3 ± 18,7 Kazanılan Toplam Ödüller 5.4 ± 3.3 5.5 ± 3.8 Tüketilen toplam EtOH (gram) ** 16,8 ± 7,6 25,6 ± 15,0 Düğmeye Basma Sayısı 2035,2 ± 2657,1 2940,7 ± 5179,5 Yanlış Düğme Basma Sayısı 445,7 ± 828,2 585,0 ± 1112,4 Toplam Ödül Süresi 1146,9 ± 1277,3 1460,0 ± 1643,3 Ortalama Düğmeye Basma Oranı 1.9 ± 1.1 2.3 ± 1.6 Yanlış Düğme Fraksiyona Basar 0.12 ± 0.12 0.16 ± 0.14 Yanlış Düğme Fraksiyona Basar 0.12 ± 0.12 0.16 ± 0.14 Tablo 1: İçme ölçümlerinde cinsiyet farklılıkları. İlk panel 90 Günlük Zaman Çizelgesi Takibi (TLFB) ölçümlerini rapor ediyor. Erkekler ve dişiler, herhangi bir içme öyküsü ölçümünde anlamlı olarak farklı değildi (p > 0.05), bu da laboratuvar dışında benzer şekilde içtiklerini gösteriyordu. İkinci panelde oturum tüketim ölçüleri gösterilir. Erkekler ve dişiler sadece tüketilen toplam etanol miktarında anlamlı derecede farklıydı (**p = 0.005). Bu fark, toplam vücut suyundaki cinsiyet farklılıklarıyla orantılıdır ve muhtemelen karşılaştırılabilir pik BrAC’lere ulaşmak için gereken tüketim farkını yansıtmaktadır. Düşük Yanıtlayıcılar (N = 45) Yüksek Yanıtlayıcılar (N = 39) İçme Tarihi: Toplam İçecek* 73,5 ± 48,4 116,4 ± 129,4 İçki Günleri 24,8 ± 13,6 28,7 ± 13,7 Günlük İçecekler 3.2 ± 1.6 3.7 ± 2.3 Ağır İçki İçme Günleri* 5,7 ± 7,4 9.6 ± 12.6 Oturum Önlemleri: Tepe BrAC** 26,4 ± 12,4 47,9 ± 20,0 Ortalama BrAC** 12,6 ± 9,5 33,8 ± 17,4 Kazanılan Toplam Ödüller** 2.5 ± 1.6 8.7 ± 1.9 Toplam EtOH tüketilen (g) ** 15,2 ± 6,6 29,1 ± 14,4 Düğmeye Basma Sayısı** 225,1 ± 242,1 5191,8 ± 5046,0 Yanlış Düğmeye Basma Sayısı** 37,9 ± 75,3 1080,5 ± 1240,9 Toplam Ödül Süresi/Süreleri** 386,4 ± 961,3 2393,7 ± 1246,9 Ortalama Düğmeye Basma Oranı** 1.7 ± 1.4 2.6 ± 1.4 Yanlış Düğme Kesirine Basıyor** 0.09 ± 0.11 0.20 ± 0.13 Tablo 2: İçme öyküsü ölçümlerinde düşük ve yüksek yanıtlayıcı farklılıkları. Tablo, 90 Günlük Zaman Çizelgesi Takibi (TLFB) ölçümlerini ve intravenöz öz yönetim önlemlerini (IV-ASA) bildirmektedir. Düşük Yanıtlayıcılar ve Yüksek Yanıtlayıcılar, Toplam İçecekler ve Ağır İçme Günü Sayısı bakımından önemli ölçüde farklıydı (tüm p’ler 0.05′<). Bu farklılıklar, bu katılımcıların laboratuvardaki PR davranışlarına da yansıyan farklı içme geçmişlerine sahip olduklarını göstermektedir. Düşük Yanıtlayıcılar, Yüksek Yanıtlayıcılardan önemli ölçüde daha düşük IV-ASA ölçümlerine sahipti (tüm p'ler 0.001'<). Yapmak Ortalama ± S.D. (Yüzde) Seks Dişi 38 (45.2%) Erkek 46 (54.8%) Irk Beyaz 57 (67.9%) Afrikalı Amerikalı / Siyah 12 (14.3%) Asyalı 9 (10.7%) Karışık Yarış 5 (6.0%) Bilinmeyen 1 (1.2%) Yaş 24.8 ± 3.0 Eğitim Yılları 15.9 ± 3.0 Hane Halkı Geliri Medyan 30.000-39.999 $ Tablo 3: Analitik numunenin demografisi. Bu tablo, örneğimizin özelliklerinin bir dökümünü vermektedir.

Discussion

Bu protokol, ilerleyici oranlı bir intravenöz alkol kendi kendine uygulama prosedürünün insanlarda alkol tüketimi için motivasyonu başarıyla ölçtüğüne dair kanıt sağlar. Metodoloji, orijinal klinik öncesi progresif oran modelini insanlara genişletir37. Test-tekrar test sonuçları, bu paradigmanın tekrarlanan ziyaretlerde alkol arama motivasyonunu test etmek için güvenilir bir protokol sağladığını göstermektedir. Bu protokol aynı zamanda bir seans sırasında alkol tüketim davranışındaki değişkenliğe, alkol beklentileri gibi alkol motivasyonunu etkileme potansiyeline sahip olabilecek önlemlere ve yakın içme geçmişindeki farklılıkları ilişkilendirmeye ve alkole karşı oturum içi öznel tepkileri yansıtabilecek önlemlere karşı hassastır. Bu prosedürün etkinliğine yönelik destek, daha fazla alkolarzusu 27,28,29,38 ve daha fazla alkol tüketimi açısından daha fazla öznel yanıt gösteren başka yerlerde de yayınlanmıştır 39.

İntravenöz alkol uygulaması, infüzyon hızının bireyselleştirilmiş PBPK tabanlı hesaplamaları ile birleştiğinden, oral alkol yöntemleri (3-4 kat fark gösterebilen) üzerinde önemli bir iyileşme elde edilir19. CAIS, gastrointestinal emilimi atlayarak alkolün dağılımı ve eliminasyonundaki bu bireyler arası farklılıkları önemli ölçüde azaltır. Yukarıda belirtilen PBPK modeli tabanlı algoritma20’yi kullanarak, sistem daha sonra BrAC’nin artımlı yörüngesini reçete eder ve bu da araştırmacı tarafından22,23,27 özel protokolleri için ayarlanabilir.

Bu protokol, katılımcı grubunda çalışılan özelliklere uyacak şekilde değiştirilmesi kolay olan ve ilgi sorusunu yansıtacak şekilde ayarlanabilen alkol tüketimi için bir platform sağlar. Örneğin, bir astarlama fazının dahil edilmesi bu çalışmaya özgüydü; diğer seçenekler astarlama fazını kaldırmak veya belirli bir hedef seviye veya pozlama sağlamaktır. Bu tür değişiklikler, ödül özelliklerinde yapılan ayarlamaları, bir ödül elde etmek için gereken işi, alkol dağıtımının zamanlamasını, çalışmanın uzunluğunu, güvenlik kesintisini ve alternatif bir ödül, genellikle plasebo (örneğin, salin) dahil etme yeteneğini içerir.

Alkol alımını kullanan deneylerde, güvenlik endişelerine dikkat, bir çalışma boyunca katılımcının teslimat için kullanabileceği alkol miktarını sınırlar; Ortaya çıkan tepe BrAC tipik olarak bir katılımcının laboratuvar dışında tüketeceğinden çok daha düşüktür. BrAC’nin gelecekteki yörüngesinin bireyselleştirilmiş, gerçek zamanlı PBPK modellemesi ile birlikte intravenöz infüzyon kullanarak, sistem maruziyeti kontrol eder. Bir güvenlik sınırı belirlenebilir ve tüm katılımcılar seçtikleri takdirde aşırı içmeye özgü pik BrAC’lere erişebilirler. Şu anda önerilen güvenlik sınırları, orta derecede içicilerde 120 mg / dL, ağır içicilerde 150 mg / dL ve bağımlı içicilerde 180 mg / dL’dir. Serbest erişim paradigmasında, bazı içiciler hala bu sınırlara ulaşacak ve koruyacaktır. PR paradigmasında, en yüksek BrAC maruziyeti, seçilen artımlı ödül maruziyeti göz önüne alındığında, iş seti gereksinimlerinin sırası belirlenerek sınırlandırılabilir. Progresif oranlı bir yöntem kullanarak, alkol arzusunu ölçmek için kullanılan sonuç, bu arzuyu tatmin eden alkole maruz kalmak için üretilen iş miktarıdır. Ek olarak, yanlış düğmeye basma ölçüsü bir sınırlama olabilir. Diğer faktörler, yorgunluk, kullanılan düğmenin türü (düğmemize karşı fare tıklaması) veya alkol zehirlenmesi gibi yanlış düğmeye basma sayısını etkileyebilir. Plawecki ve ark. tarafından uygulanan bu yaklaşımın varyasyonları, Sürekli Dikkat Görevi (CAT) 25,26 adı verilen değiştirilmiş bir PR görevi kullanılarak bu sınırlamanın üstesinden gelmek için kullanılmıştır.

En önemli sınırlama, doğal bir ortamın olmamasıdır, çünkü bu prosedür tipik olarak bir hastane veya laboratuvar ortamında yapılır ve katılımcının deneyiminin dışında bir alkol uygulama yöntemi kullanır. Daha da iyisi, alkol tüketimi için çevresel ipuçlarını ortadan kaldırarak, bu kısıtlamalar deneycilere bu unsurları deneye geri getirme esnekliği sağlar. Örneğin, bilgisayar ekranı bir bar ayarı içerecek şekilde biçimlendirilebilir, deneyin yapıldığı oda daha çok bir bar gibi görünecek şekilde değiştirilebilir, alkolün koku alma ipuçları veya alkolün görsel ipuçları da tanıtılabilir.

Bu yöntemin önemi, artımlı BrAC maruziyetinin doğrudan kontrolünü sağlaması, oral alkol yöntemlerinin sağlayamadığı alkol dağıtımı açısından aralık ve esneklik sağlamasıdır. Önemli olarak, bu ilerici oranlı intravenöz alkol kendi kendini yönetme paradigması, iş çabasını katılımcılar içinde ve arasında tutarlı olan ve kolayca ölçülebilir sonuçlar üreten maruziyetlere dönüştürür. İş dizilerini ve artımlı ödül maruziyetlerini tanımlayan kurulum dosyasının, deneyler için değiştirilmesi ve uyarlanması kolaydır. IV alkol ve progresif oran kullanan çalışmaları reçete etmek için alternatif bir yöntem, dikkat bileşeni 25,26’yı içerir. Bu yöntem, katılımcının başarılı bir şekilde gerçekleştirmek için sürekli dikkat gerektiren bir görevi yerine getirmeye dayalı alkol için çalışmasını gerektirir. Bu yöntem, hem alkolün etkilerini hem de yorgunluğu telafi etmek için uyarlanır.

Bu yöntemin en önemli uygulamalarından biri laboratuvar ortamında ilaç geliştirmedir. Bu sistemin ilgili klinik popülasyonlara uygulanması, ilaçların alkol ödülleri için motivasyon üzerindeki etkinliğini belirlemek için oldukça umut verici ve önemli bir yöndür. Bu protokolün test ve yeniden test edilmesi, önlemlerin güvenilirliğini desteklerken, ilerici oran, BrAC tavanına ulaşan daha ağır içicilerin endişesini hafifletirken, alkol arama motivasyonunu doğrudan ele alan bir önlemi sürdürür. Ayrıca, bu protokolün kullanılması, alkol arayışının genetik ve çevresel belirleyicilerini incelemek için daha iyi bir fırsat sağlayabilir.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Bu çalışma, Ulusal Alkol İstismarı ve Alkolizm Enstitüsü Klinik ve Biyolojik Araştırma Bölümü (Z1A AA 000466) tarafından desteklenmiştir. CAIS yazılımı, Indiana Alkol Araştırma Merkezi’nden Sean O’Connor, Martin Plawecki, James Hays ve Victor Vitvitskiy’in desteğiyle geliştirilmiştir (P60 AA 07611). Martin Plawecki ayrıca NIAAA R01 AA027236 tarafından desteklenmektedir. CAIS-PR paradigmaları Ulrich Zimmermann ve Vijay Ramchandani’nin daha fazla desteğiyle geliştirildi. Yazarlar, tıbbi destek ve katılımcıların izleme güvenliği için Dr. Mary Lee, Dr. Nancy Diazgranados, Dr. David T. George ve Hemşire Uygulayıcı LaToya Sewell’e ve operasyonel destek için Dr. Reza Momenan’a teşekkür eder. Yazarlar ayrıca NIH Klinik Merkezi’ndeki 5-SW günlük hastane ve 1-HALC alkol kliniği personeline teşekkür etmek istiyor. Yazarlar, Molly Zametkin, Jonathan Westman, Kristin Corey, Lauren Blau ve Courtney Vaughan dahil olmak üzere araştırmaya operasyonel destekleri için araştırma görevlilerine teşekkür ediyor. Son olarak, yazarlar merhum Dr. Daniel Hommer’ın klinik gözetimi ve rehberliği için minnettar ve minnettardırlar.

Materials

Alcohol Infusate AKORN Pharmaceuticals https://www.akorn.com/ 95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote
Breath Alcohol Meter  Draeger models 6820 or 5820 Draeger Safety Diagnostics https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820 To collect breathalyzer readings
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) Indiana University To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki
Digital Refractometer Atago PR-32α (atago-usa.com) To test the alcohol concentration of the infusate
Griffin Powermate buttons CDW Government Inc. Item was discontinued 2018; currently working on a replacement
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/ Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website.
Laptop/Computer CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook
_type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22)		 OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment.
Secure Dongle SecuTech https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb For CAIS software and data storage
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M CDW Government Inc. StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M – ICUSB232V2 – – (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter CDW Government Inc. StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter – ICUSB232C2 – – (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh To connect laptop to IV pump
USB extension cable 12' CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh To connect and extend the button in reach of the participant
VGA Cable 12' BestBuy https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115 To  connect monitor to laptop
DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Li, T. K., McBride, W. J. Pharmacogenetic models of alcoholism. Journal of Clinical Neuroscience. 3, 182-188 (1995).
  2. Li, T. K. Pharmacogenetics of responses to alcohol and genes that influence alcohol drinking. Journal of Studies on Alcohol and Drugs. 61, 5-12 (2000).
  3. Li, T. K., et al. Alcohol reinforcement and voluntary ethanol consumption. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 25 (5), 117-126 (2001).
  4. O’Malley, S. S., Krishnan-Sarin, S., Farren, C., Sinha, R., Kreek, M. J. Naltrexone decreases craving and alcohol self-administration in alcohol-dependent subjects and activates the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Psychopharmacology (Berl). 160 (1), 19-29 (2002).
  5. Drobes, D. J., Anton, R. F., Thomas, S. E., Voronin, K. A clinical laboratory paradigm for evaluating medication effects on alcohol consumption: naltrexone and nalmefene. Neuropsychopharmacology. 28, 755-764 (2003).
  6. Anton, R. F., Drobes, D. J., Voronin, K., Durazo-Avizu, R., Moak, D. Naltrexone effects on alcohol consumption in a clinical laboratory paradigm: temporal effects of drinking. Psychopharmacology (Berl). 173 (1-2), 32-40 (2004).
  7. Sabino, V., et al. The sigma-receptor antagonist BD-1063 decreases ethanol intake and reinforcement in animal models of excessive drinking. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 34 (6), 1482-1493 (2009).
  8. Sabino, V., Cottone, P., Zhao, Y., Steardo, L., Koob, G. F., Zorrilla, E. P. Selective reduction of alcohol drinking in Sardinian alcohol-preferring rats by a sigma-1 receptor antagonist. Psychopharmacology (Berl). 205 (2), 327-335 (2009).
  9. Vendruscolo, L. F., et al. Corticosteroid-dependent plasticity mediates compulsive alcohol drinking in rats. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 32 (22), 7563-7571 (2012).
  10. Greene, A. S., Grahame, N. J. Ethanol dinking in rodents: is free-choice drinking related to the reinforcing effects of ethanol. Alcohol. 42, 1-11 (2008).
  11. June, H. L., Gilpin, N. W. Operant self-administration models for testing the neuropharmacological basis of ethanol consumption in rats. Current Protocols in Neuroscience. , 1-26 (2010).
  12. Haney, M., Spealman, R. Controversies in translational research: drug self-administration. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 403-419 (2008).
  13. Walsh, S. L., Donny, E. C., Nuzzo, P. A., Umbricht, A., Bigelow, G. E. Cocaine abuse versus cocaine dependence: cocaine self-administration and pharmacodynamic response in the human laboratory. Drug and Alcohol Dependence. 106, 28-37 (2010).
  14. Setiawan, E., et al. The effect of naltrexone on alcohol’s stimulant properties and self-administration behavior in social drinkers: influence of gender and genotype. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 35 (6), 1134-1141 (2011).
  15. Barrett, S. P., Pihl, R. O., Benkelfat, C., Brunelle, C., Young, S. N., Leyton, M. The role of dopamine in alcohol self-administration in humans: individual differences. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 18 (6), 439-447 (2008).
  16. Barrett, S. P., Tichauer, M., Leyton, M., Pihl, R. O. Nicotine increases alcohol self-administration in non-dependent male smokers. Drug and Alcohol Dependence. 81, 197-204 (2006).
  17. de Wit, H., McCracken, S. G. Ethanol self-administration in males with and without an alcoholic first-degree relative. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 14, 63-70 (1990).
  18. Davidson, D., Palfai, T., Bird, C., Swift, R. Effects of naltrexone on alcohol self-administration in heavy drinkers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 195-203 (1999).
  19. Ramchandani, V. A., Plawecki, M., Li, T. K., O’Connor, S. Intravenous ethanol infusions can mimic the time course of breath alcohol concentrations following oral alcohol administration in healthy volunteers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 33 (5), 938-944 (2009).
  20. Ramchandani, V. A., Bolane, J., Li, T. K., O’Connor, S. A physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model for alcohol facilitates rapid BrAC clamping. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 617-623 (1999).
  21. O’Connor, S., Ramchandani, V. A., Li, T. K. PBPK modeling as a basis for achieving a steady BrAC of 60 +/- 5 mg/dL within ten minutes. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 24, 426-427 (2000).
  22. Zimmermann, U. S., O’Connor, S., Ramchandani, V. A. Modeling alcohol self-administration in the human laboratory. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 13, 315-353 (2013).
  23. Zimmermann, U. S., Mick, I., Vitvitskiy, V., Plawecki, M. H., Mann, K. F., O’Connor, S. Development and pilot validation of computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE): a new method to study alcohol self-administration in humans. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 32 (7), 1321-1328 (2008).
  24. Zimmermann, U. S., et al. Offspring of parents with an alcohol use disorder prefer higher levels of brain alcohol exposure in experiments involving computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE). Psychopharmacology (Berl). 202 (4), 689-697 (2009).
  25. Plawecki, M. H., et al. Voluntary intravenous self-administration of alcohol detects an interaction between GABAergic manipulation and GABRG1 polymorphism genotype: a pilot study. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 37, 152-160 (2013).
  26. Plawecki, M. H., et al. Sex differences in motivation to self-administer alcohol after 2 weeks of abstinence in young-adult heavy drinkers. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 42 (10), 1897-1908 (2018).
  27. Cyders, M. A., et al. Translating pre-clinical models of alcohol seeking and consumption into the human laboratory using intravenous alcohol self-administration paradigms. Addiction Biology. 26 (6), 13016 (2021).
  28. VanderVeen, J. D., et al. Negative urgency, mood induction, and alcohol seeking behaviors. Drug and Alcohol Dependence. 165, 151-158 (2016).
  29. Cyders, M. A., et al. Gender-specific effects of mood on alcohol-seeking behaviors: Preliminary findings using intravenous alcohol self-administration. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 40 (2), 393-400 (2016).
  30. O’Connor, S., Morzorati, S., Christian, J., Li, T. K. Clamping breath alcohol concentration reduces experimental variance: application to the study of acute tolerance to alcohol and alcohol elimination rate. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 22 (1), 202-210 (1998).
  31. Sobell, L. C., Sobell, M. B. Timeline follow-back: a technique for assessing self-reported alcohol consumption. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biochemical Methods. , 41-72 (1992).
  32. Babor, T. F., Kranzler, H. R., Lauerman, R. J. Early detection of harmful alcohol consumption: comparison of clinical, laboratory, and self-report screening procedures. Addictive Behaviors. 14 (2), 139-157 (1989).
  33. Sullivan, J. T., Sykora, K., Schneiderman, J., Naranjo, C. A., Sellers, E. M. Assessment of alcohol withdrawal: The revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar). British Journal of Addiction. 84, 1353-1357 (1989).
  34. Rohsenow, D. J. Drinking habits and expectancies about alcohol’s effects for self versus others. Journal of Consulting and Clinical Psychology. 51 (5), 752-756 (1983).
  35. Bohn, M. J., Krahn, D. D., Staehler, B. A. Development and initial validation of a measure of drinking urges in abstinent alcoholics. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 19 (3), 600-606 (1995).
  36. Fischman, M. W., Foltin, R. W. Utility of subjective-effects measurements in assessing abuse liability of drugs in humans. British Journal of Addiction. 86 (12), 1563-1570 (1991).
  37. Richardson, N. R., Roberts, D. C. Progressive ratio schedules in drug self-administration studies in rats: a method to evaluate reinforcing efficacy. Journal of Neuroscience Methods. 66 (1), 1-11 (1996).
  38. Farokhnia, M., et al. Exogenous ghrelin administration increases alcohol self-administration and modulates brain functional activity in heavy-drinking alcohol-dependent individuals. Molecular Psychiatry. 23 (10), 2029-2038 (2018).
  39. Bujarski, S., Jentsch, J. D., Roche, D., Ramchandani, V. A., Miotto, K., Ray, L. A. Differences in the subjective and motivational properties of alcohol across alcohol use severity: application of a novel translational human laboratory paradigm. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 43 (9), 1891-1899 (2018).

Tags

Progressive-ratioAlcohol Self-administrationAlcohol RewardAlcohol Use DisorderRisky DrinkingMedicationIntravenousHuman ParticipantsComputer ControlSoftwareExperiment Setup

Play Video
PDF
DOI
DOWNLOAD MATERIALS LIST
Cite This Article
Stangl, B. L., Byrd, N. D., Soundararajan, S., Plawecki, M. H., O’Connor, S., Ramchandani, V. A. The Motivation for Alcohol Reward: Predictors of Progressive-Ratio Intravenous Alcohol Self-Administration in Humans. J. Vis. Exp. (182), e63576, doi:10.3791/63576 (2022).
Download Citation
Reprints and Permissions

View Video

✖

To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

CAPTCHA Image
Play CAPTCHA Audio
Refresh Image