JoVE Journal > Behavior
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Results
Discussion
Disclosures
Acknowledgements
Materials
References
العربية

Automatically Generated
Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.
Behavior

الدافع لمكافأة الكحول: تنبؤات الإدارة الذاتية للكحول عن طريق الوريد ذات النسبة التقدمية لدى البشر

Published: April 28, 2022
doi:
10.3791/63576
, , , , ,
1Human Psychopharmacology Laboratory, Division of Intramural Clinical and Biological Research,NIAAA, 2Dept. of Psychiatry,Indiana University School of Medicine, 3R.L. Roudebush VA Medical Center

Summary

تهدف هذه الدراسة إلى إظهار أن نموذج نظام ضخ الكحول بمساعدة الكمبيوتر (CAIS) هو طريقة موثوقة وحساسة يمكن استخدامها لفحص الخصائص المحفزة المرتبطة بالإدارة الذاتية للكحول لدى البشر.

Abstract

نموذج الإدارة الذاتية للنسبة التقدمية (PR) هو طريقة شائعة قبل السريرية تستخدم لفحص الدافع وراء دواء يعزى إلى الرغبة الشديدة أو المكافأة أو تخفيف التأثير السلبي. يتيح نظام ضخ الكحول بمساعدة الكمبيوتر (CAIS) سلوك الإدارة الذاتية للكحول عن طريق الوريد لدى البشر. يوفر هذا النظام للباحث التحكم في مسار كل مكافأة إضافية لتركيز الكحول في التنفس (BrAC) والحد الأقصى المسموح به من BrAC في الجلسة. يسمح هذا النموذج للمشاركين بكسب مكافآت الكحول هذه باستخدام سلسلة من ضغطات الأزرار التي يحددها المحقق. يستخدم النظام خوارزمية قائمة على النموذج الدوائي القائم على أساس فسيولوجي لتحقيق نفس التعرض التدريجي ل BrAC في كل مشارك. شارك المشاركون (n = 11) في جلستين متطابقتين لفحص موثوقية الاختبار وإعادة الاختبار ، وأكملت مجموعة إضافية (n = 73) جلسة واحدة. بدأت الجلسات بمرحلة تمهيدية مدتها 25 دقيقة: طلب من المشاركين الضغط على زر لعدد متزايد من المرات لكل مكافأة ، وتجميع أربعة مسارات BrAC إضافية موحدة. وشملت المرحلة الثانية نموذج العلاقات العامة لمدة 125 دقيقة. تتطلب كل مكافأة عددا متزايدا من ضغطات الأزرار. وشملت مقاييس الإدارة الذاتية: متوسط وذروة BrAC ، وإجمالي المكافآت المكتسبة ، وإجمالي غرامات الإيثانول المستهلكة لكل وحدة من إجمالي مياه الجسم ، وإجمالي عدد ضغطات الأزرار ، ومتوسط معدل الضغط على الأزرار. وكانت تدابير الإدارة الذاتية مترابطة ارتباطا وثيقا بين الدورات وداخلها على حد سواء، مما يدل على موثوقية الاختبار وإعادة الاختبار والاتساق الداخلي. وارتبط تاريخ الشرب الحديث ارتباطا وثيقا بتدابير الإدارة الذاتية؛ اختار شاربو الكحول الأثقل إدارة ذاتية أكبر. تشير هذه النتائج إلى موثوقية وحساسية طريقة الإدارة الذاتية للكحول عن طريق الوريد ذات النسبة التقدمية لتقييم الخصائص التحفيزية للكحول ، مع إمكانية تحسين اختبار فعالية الأدوية الجديدة التي يعتقد أنها تقلل من استهلاك الكحول. يمكن استخدام هذه الطريقة لفهم المحددات الوراثية والبيئية للإدارة الذاتية للكحول لدى البشر.

Introduction

يمكن تقييم الخصائص المسببة للإدمان للمخدرات باستخدام نماذج الإدارة الذاتية. تم استخدام نماذج الإدارة الذاتية لدراسة تطور الاعتماد على الكحول في النماذج الحيوانية1،2،3 ، وكذلك فعالية الأدوية المستخدمة لعلاج الاعتماد على الكحول عن طريق الحد من الشرب لدى الأفراد4،5،6. من أجل تقييم الخصائص التحفيزية للكحول ، تم تطوير نموذج جدول النسبة التصاعدية (PR) باستخدام الكحول عن طريق الوريد. تتطلب جداول العلاقات العامة قدرا محددا مسبقا ومتزايدا من العمل للحصول على المكافأة التالية. يسمى آخر مستوى مكتمل من العمل للحصول على مكافأة (إجمالي المكافآت المكتسبة) نقطة الانهيار (BP). وبالتالي ، فإن BP هو مقياس للدافع لهذا المعزز.

استخدمت التحقيقات قبل السريرية نموذج جدول العلاقات العامة لتقييم مجموعة متنوعة من العوامل المشاركة في الدافع للعمل من أجل الإيثانول ، مثل مستقبلات سيغما7،8 ، مستقبلات الجلوكورتيكويد9 ، المحددات الجينية10 ، وكذلك فحص الأهداف الجزيئية لتطوير الدواء11. كانت الدراسات البشرية أقل شمولا في استخدامها لنموذج العلاقات العامة لتوصيف الدافع وراء البحث عن الكحول ، على الرغم من أنه تم استخدامه لدراسة عقاقير أخرى من تعاطي المخدرات مثل الهيروين والكوكايين12،13.

استخدمت دراسات الكحول البشرية التي تستخدم جدولا زمنيا للعلاقات العامة في الغالب أساليب الإدارة الذاتية للكحول عن طريق الفم ، وفحص تأثير النالتريكسون 14 ، وكذلك دور الدوبامين15 والنيكوتين16 في الإدارة الذاتية للكحول. في هذه الدراسات ، عادة ما يتم إعطاء الكحول عن طريق تناول خليط من الكحول بتركيزات مختلفة في مجموعة متنوعة من المركبات وغالبا ما يتم إجراؤه في “إعداد شريط مختبري”. وهي توفر إما “مشروبات موحدة” تحتوي على كميات ثابتة من الكحول لكل مشروب أو كميات معدلة من الكحول حسب وزن الجسم لكل مشروب4،5،6،17،18 ، مما يحدد عموما الحد الأقصى للتعرض. تواجه نماذج العلاقات العامة للابتلاع العديد من الصعوبات المتعلقة بالجرعات. التباين الكبير في الامتصاص والكميات الأقل في توزيع واستقلاب الكحول عبر المشاركين يعني أنه لا يمكن التحكم في مسار BrAC التدريجي بعد استهلاك كل مكافأة أو توحيدها. يجب أن تكون كمية الكحول المقدمة محدودة بحيث لا يتجاوز BrAC التراكمي لأسرع ممتص الحدود الآمنة19. يخضع الدافع وراء البحث عن الكحول أيضا للاختلاف في توقعات المشاركين وخبراتهم فيما يتعلق بخصائص المشروبات المستخدمة.

وهناك نهج بديل يشمل إعطاء الكحول عن طريق الوريد (IV). تستخدم طريقة نظام الإدارة الذاتية للكحول عن طريق الوريد الموصوفة هنا نموذجا للحركية الدوائية القائمة على أساس فسيولوجي (PBPK) لحساب المعدلات الدقيقة للتسريب المطلوبة لإنتاج BrAC محدد. يتم تخصيص معلمات نموذج PBPK ، بناء على القيم المعروفة للعمر والجنس والطول والوزن. إن التعويض عن الفروق الفردية في الحرائك الدوائية للكحول ، وتجنب التباين في الامتصاص ، يمكن من التحكم المباشر في التعرض المتزايد للكحول بشكل ثانوي من خلال جرعاته. يوفر هذا التعديل في الوقت الفعلي للمجرب التحكم في المسار الزمني ل BrAC التدريجي للشخص إلى أي معدل ومستوى ومدة التعرض المطلوبة20,21. التعرضات الإضافية هي نفسها لكل مشارك ، مما يؤدي إلى نموذج يعكس فيه التباين في المسار العام التباين في دوافع المشارك بدلا من الاختلافات الدوائية. نظرا لأن نظام الإدارة الذاتية للكحول عن طريق الوريد هذا يحسب المسار الزمني المستقبلي ل BrAC في الوقت الفعلي ، يمكن استبعاد بدء مكافأة تتجاوز حد السلامة المحدد مسبقا22. وبالتالي ، يتمتع كل مشارك بوصول آمن إلى مجموعة كاملة من التعرض المصممة في التجربة. مع الإدارة الوريدية ، ليس لدى المشارك أيضا خبرة يمكن أن يبني عليها توقعات نتيجة الشرب بخلاف تأثير الكحول.

أظهرت الدراسات السابقة للإدارة الذاتية للكحول عن طريق الوريد باستخدام نموذج الوصول الحر تباينا كبيرا بين الأفراد في سلوك الإدارة الذاتية23 وموثوقية عالية في الاختبار وإعادة الاختبار في جلسات متكررة في الصيادين غير المعتمدين على الشرب24. تم استخدام الإدارة الذاتية للكحول عن طريق الوريد في دراسة تجريبية استخدمت مهمة الانتباه كشكل من أشكال العمل المطلوب. وخلصت الدراسة إلى أن النموذج فعال للكشف عن التفاعل بين النمط الوراثي وعلاج لورازيبام في الدافع وراء البحث عن الكحول25. حدد العمل اللاحق الاختلافات بين الجنسين استجابة للامتناع عن ممارسة الجنس26. وقد أظهر هذا النموذج أنه نموذج مواز انتقالي بشري للسلوكيات “الرغبة” قبل السريرية27. أظهرت دراسة أخرى باستخدام هذا النظام أن أولئك الذين تم تحفيزهم في حالة مزاجية سلبية والذين أظهروا درجات إلحاح سلبية أكبر لديهم نقطة توقف أعلى وعمل تراكمي أعلى مع تأثيرات خاصة بالجنس28,29.

في الدراسة الحالية ، تم تقديم مكافآت BrAC عن طريق غرس محلول إيثانول V/V بنسبة 6٪ من خلال الوريد في الحفرة ما قبل التكعيبية للمرفق30. تم تحديد العمل من خلال عدد ضغطات الأزرار اللازمة لتلقي زيادة تدريجية في BrAC. زاد عدد ضغطات الأزرار لكل مكافأة لاحقة. بحلول الوقت الذي كان فيه المشارك يعمل للحصول على مكافأتهالعاشرة ، كان مطلوبا منه الضغط على الزر 1,600 مرة ، وبالنسبة لل 15 مرة ، ما يقرب من 10,000مرة. تضمنت كل مكافأة زيادة قدرها 7.5 ملغم / ديسيلتر على BrAC الحالي ، تصاعدية بمعدل 3.0 ملغ / ديسيلتر في الدقيقة لمدة 2.5 دقيقة ، ثم تنحدر بمعدل -1.0 ملغ / ديسيلتر في الدقيقة حتى يتم بدء المكافأة التالية. واشتملت ال 25 دقيقة الأولى على أربع تعرضات تمهيدية بفارق 2.5 دقيقة، أي تلقي جميع التعرضات الأربعة للفتيلة خلال أول 10 دقائق، مما أدى إلى ذروة BrAC قريبة من 30 ملغم/ديسيلتر. سمح هذا الإجراء للمشارك بتجربة مكافأة الكحول بالإضافة إلى التدرب على استخدام الزر. ثم استراح المشارك لمدة 15 دقيقة. بعد هذا الفاصل الزمني الذي يبلغ 25 دقيقة ، بدأت فترة العلاقات العامة في ad-lib التي استمرت 2 ساعة. وشملت مقاييس الإدارة الذاتية: متوسط وذروة BrAC ، وإجمالي المكافآت المكتسبة ، وإجمالي غرامات EtOH المستهلكة لكل وحدة من إجمالي مياه الجسم ، وإجمالي عدد ضغطات الأزرار ، ومتوسط معدل الضغط على الأزرار.

حتى الآن ، كان هناك عدد قليل من الدراسات حول جداول العلاقات العامة مع الكحول في البشر وعدد أقل من استخدام الكحول الوريدي. لذلك ، هدفت الدراسة إلى تطوير نموذج مع جدول زمني للعلاقات العامة باستخدام نظام الإدارة الذاتية بمساعدة الكمبيوتر الذي سيستجيب له البشر. كان الهدف الثاني هو تقييم موثوقية اختبار إعادة اختبار مقاييس كحول العلاقات العامة مثل التعرض ل BrAC الناتج عن سلوك الإدارة الذاتية للكحول والاستجابة لدى المشاركين الأصحاء غير المعتمدين. كان الهدف الثالث هو دراسة تأثير تاريخ الشرب الحديث والجنس على سلوك الإدارة الذاتية للكحول. نظرا لأن التعرض التدريجي ل BrAC كان هو نفسه بين المشاركين ، يمكن تقييم تأثير هذه العوامل ، وكذلك الاستجابات الفردية للكحول. ومن العوامل الأخرى المثيرة للاهتمام مقاييس الشخصية والتوقعات.

من خلال إظهار تكرار استجابة الفرد لجدول العلاقات العامة وحساسيته لمختلف المحددات (مثل تاريخ الشرب الحديث) ، يمكن تأهيل هذا النموذج لتقييم فعالية الأدوية على الدافع لاضطراب تعاطي الكحول ، وكذلك دور علم الوراثة في اضطراب تعاطي الكحول. ومن شأن هذا النهج المختبري أن يحسن فهم كل من المحددات الجينية والبيئية لسلوك الإدارة الذاتية للكحول والدافع لاستهلاك الكحول.

Protocol

يتبع هذا البروتوكول المبادئ التوجيهية للجنة أخلاقيات البحوث البشرية التابعة للمعاهد الوطنية للصحة. 1. تدابير التمريض الأولية والإعداد قم بإجراء اختبار التنفس لضمان عدم وجود BrAC. تناول العناصر الحيوية ذات الأهمية مثل درجة الحرارة ومعدل التنفس وضغط الدم ومعدل ضربات القلب. تأكد من العمر والجنس. خذ الطول (سم) والوزن (كجم). جمع عينة بول لفحص دواء البول لجميع المشاركين. قم بإجراء اختبار الحمل بيتا قوات حرس السواحل الهايتية في البول للإناث. تأكد من أن كلاهما سلبي لمواصلة الدراسة. تزويد المشاركين بوجبة استقلابية موحدة تبلغ 350 سعرة حرارية. أكمل تاريخا طبيا موجزا لتحديد أي زيارات حديثة للمستشفى أو أمراض أو أدوية جديدة منذ زيارة الفحص لأي تغييرات قد تؤثر بشكل كبير على سلامتها أثناء الدراسة وجودة البيانات التي تم جمعها. إدارة استبيان حديث لتاريخ الشرب لتقييم أي تغييرات في استهلاك الكحول منذ زيارة الفحص. إذا كانت هناك أي نتائج طبية مهمة سريريا ، فقم بتنبيه طاقم التمريض والبحوث. أدخل قسطرة IV سعة 20 جم في الوريد في الحفرة السابقة للاستلقاء في الذراع غير المهيمنة لتسريب الكحول. قم بتأمين الموضع ، واغسل القسطرة الساكنة ب 5 مل من التدفق الملحي المملوء مسبقا ، وقم بتغطية القسطرة. تأكد من تسليم الكحول ، بما في ذلك اسم المشارك والعمر والجنس وتاريخ انتهاء الصلاحية. احصل على الأليكوتات من كل من أكياس IV واختبر المحلول لمعرفة كمية تركيز الكحول الصحيحة باستخدام مقياس الانكسار. اطلب من المشارك إبطال المثانة. إدارة التدابير الأساسية ذات الاهتمام. 2. إعداد مضخة IV تأكد من توصيل المضخة الوريدية بمأخذ توصيل. قم بتوصيل الأنابيب الوريدية القياسية بأكياس التسريب. قم بتشغيل النفخ عبر كامل طول الأنابيب الوريدية باستخدام المضخة الوريدية لتشبع مساحة سطح الأنابيب الداخلية وطرد أي فقاعات هواء كبيرة. اختر ما يكفي من مجموعات الأنابيب بين ذراع المشارك ليتم غرسها والمضخة الوريدية بناء على قربها من الحمام بحيث يمكن للمشارك استخدام المرحاض مع البقاء متصلا بالمضخة الوريدية. قم بتوصيل كبل إيثرنت من الكمبيوتر بالمضخة. قم بتشغيل المضخة عن طريق الضغط على زر التشغيل ( ON) الرمادي في الجانب العلوي الأيمن. اضغط على الزر Volume Infused (مستوى الصوت ) الموجود على الجانب الأيسر. تأكد من أن الأرقام تقرأ صفرا. إذا كانت الأرقام لا تقرأ صفرا، فاضغط على الزر مسح . اضغط على الزر خيارات/تحرير . اضغط على الرقم 4 لتحديد خيار التحكم في الكمبيوتر. استخدم أزرار الأسهم الموجودة في الصف العلوي من المضخة لتحديد Yes (نعم) واضغط على مفتاح الإدخال Enter. تأكد من وجود وميض للتحكم في الكمبيوتر أعلى شاشة المضخة. 3. إعداد الكمبيوتر المحمول (الشكل 1) ملاحظة: يتم تنفيذ الأقسام أدناه باستخدام البرنامج والملحقات المرتبطة بنظام CAIS. قم بتوصيل زر المشروب الذي يستخدمه المشارك للنقر للحصول على المشروبات في بوابة USB الأقرب إلى المشارك. تأكد من توصيل الزر “مشروب” قبل فتح البرنامج، وإلا فلن يكتشف البرنامج الزر. أدخل الدونجل. حدد محرك الأقراص لإدخال كلمة المرور. بمجرد قبول كلمة المرور ، افتح محرك الأقراص بعنوان SecuDrive للوصول إلى البرنامج. انقر نقرا مزدوجا فوق رمز البرنامج. انقر على ملف > جلسة جديدة قم بإنشاء اسم ملف باستخدام رقم المشارك المطلوب. احفظ البيانات على سطح المكتب ، وليس الدونجل ، حيث قد يؤدي البرنامج إلى زيادة تحميل الدونجل وتعطله. حدد تجربة العلاقات العامة من القائمة المنسدلة المسماة تحديد تجربة. عندما تظهر شاشة الإعداد تطلب مزيدا من المعلومات عن المشارك، املأ الحقول التي تطلب رقم تعريف المشارك، وحدد “قياسي” كنوع الدراسة، ثم أدخل الجنس والعمر في الحقول المصنفة بشكل مناسب. أدخل الطول (سم) والوزن (كجم) في الحقول المطلوبة باستخدام البيانات التي تم جمعها في وقت سابق من الزيارة. انقر على زر إرسال .ملاحظة: ستظهر الآن لوحة الرسم البياني ونافذة “الترحيب” للمشارك على الشاشة. حرك النافذة إلى شاشة المشارك عن طريق النقر والسحب عبر الشاشة. قم بالتكبير إلى وضع ملء الشاشة حتى يتمكن المشارك من رؤيتها. 4. دورة الإدارة الذاتية للنسبة التصاعدية (الشكل 2) قدم للمشاركين استراحة في الحمام قبل البدء. بعد ذلك ، قم بتوصيل الأنابيب الوريدية من أكياس التسريب بالمشارك. اقرأ التعليمات للمشارك.ملاحظة: يجب أن تتضمن التعليمات ما لا يسمح للمشاركين بالقيام به (أي القراءة والعمل واستخدام هواتفهم) ، وما سيحدث أثناء التجربة ، مثل التدابير التسلسلية التي تم جمعها ، وأي معلومات تتعلق بحجم العمل المتزايد لتلقي المشروبات. على الكمبيوتر المحمول ، انقر فوق الزر ” ابدأ/تشغيل” في الجزء العلوي من الشاشة.ملاحظة: تظهر مطالبة على شاشة المشاركين، تخبرهم بالنقر فوق الزر ” مشروب ” للحصول على مكافآتهم التحضيرية. اطلب من المشارك الضغط على زر الشراب بمجرد أن تطالبه الشاشة بالحصول على جرعات التحضير الأربعة الموحدة بشكل فردي. ذكر المشارك بالبدء في الضغط على زر الشراب في كل مرة تظهر فيها مطالبة الشاشة حتى يصل إلى BrAC المتوقع في غضون 10 دقائق.ملاحظة: يجب أن تستمر مرحلة التحضير بأكملها لمدة 10 دقائق. تتطلب الجرعات ضغطات زر 2 و 4 و 7 و 10 على التوالي للوصول إلى حوالي 30 مجم / ديسيلتر (0.030 جم / ديسيلتر). في علامة 10 دقائق (مباشرة بعد آخر مشروب فتيلة) ، اجمع BrAC وضغط الدم. إدارة تدابير الاستجابة الذاتية. أدخل BrAC في البرنامج عن طريق الضغط على Ctrl + B وكتابة القيمة (أي 0.030). سيؤدي ذلك إلى ضبط الخوارزمية إذا لزم الأمر. كرر هذه الخطوة في كل مرة يتم فيها تجميع BrAC. اسمح للمشارك بالراحة لمدة 10 دقائق.ملاحظة: سيستمر نظام التسريب في تقديم النفخ مع ملف تعريف معدل يحقق هبوطا خطيا في BrAC ولن يحسب أي ضغطات زر حتى تبدأ مرحلة ad-lib. في علامة 20 دقيقة ، اجمع BrAC وضغط الدم. إدارة تدابير الاستجابة الذاتية. في علامة 25 دقيقة ، أخبر المشارك أن الشريط مفتوح وقم بتضمين أي تعليمات أخرى مطلوبة للتجربة. لا تقاطع جهود العمل عند جمع التدابير من المشارك.ملاحظة: تمثل هذه التعليمات الانتقال من مرحلة الإعداد إلى مرحلة الإدارة الذاتية الطوعية؛ يعمل المشاركون الآن على كسب مكافأة في أي وقت ومعدل يرغبون فيه أو التوقف أو التوقف أو التوقف. يتطلب كل مشروب أعدادا متزايدة من ضغطات الأزرار قبل بدء المكافأة. عند علامة 45 دقيقة ، اجمع BrAC وضغط الدم وتدابير الاستجابة الذاتية. استمر في جمع مقاييس الاستجابة الذاتية وضغط الدم و BrAC كل 15 دقيقة حتى علامة 165 دقيقة. أدخل مقاييس BrAC على الفور في النظام للتكيف مع أي أخطاء في النمذجة. 5. نهاية الدورة انقر فوق علامة التبويب بيانات على البرنامج وحدد تصدير.ملاحظة: سيقوم النظام بإنشاء ملف . ملف CAS لجميع البيانات المختومة زمنيا ذات الصلة بالتجربة ، بما في ذلك رقم المشارك والتواريخ والبيانات المورفومترية ومعلمات PBPK ومسار BrAC وملف تعريف معدل التسريب وقياسات BrAC وسجل الضغط على الزر والكحول المستخدم واستراحات الحمام وأي تعليقات فنية يتم إدخالها أثناء الجلسة. ال. ملف CAS محمي ضد الكتابة ولكن يمكن استخدامه لإعادة تشغيل الجلسة في أي تاريخ مستقبلي. قم بإزالة القسطرة الوريدية. اضغط على الزر Volume Infused (مستوى الصوت) الموجود على الجانب الأيسر من المضخة لرؤية القيم. سجل الحجم الإجمالي للغرس المستخدم في ورقة التدفق. قم بإزالة القسطرة الوريدية. استمر في جمع BrAC كل 15-30 دقيقة حتى يكون BrAC أقل من 20 مجم / ديسيلتر (0.02) ، أو حتى يتم استيفاء معايير التفريغ الخاصة بالدراسة.ملاحظة: ينتهي البروتوكول هنا. الخطوات التالية مخصصة للمشكلات المحتملة لاستكشاف الأخطاء وإصلاحها وتحليل البيانات. 6. استكشاف أخطاء زر الشراب وإصلاحها لا توقف الجلسة إذا فقد الزر ” مشروب” الاتصال بالبرنامج ولم يعد يستجيب للضغطة. قم بإزالة الزر ” شرب” من المنفذ وضعه في منفذ مختلف على الكمبيوتر.ملاحظة: لم يعد البرنامج يتعرف على المنفذ الأصلي. انقر على عرض على شاشة البرنامج، ومرر إلى الأسفل، وحدد تعيين أزرار الشرب. بعد ظهور نافذة منبثقة على الشاشة، حدد الزر مشروب (يشير إلى موقع البرنامج الجديد) بحيث يتم إدخال عنوان الموقع الجديد للزر للزر للشرب . حدد موافق في النافذة المنبثقة على شاشة الكمبيوتر. اضغط على زر المشروب مرة أخرى، واسمح للمشارك بقبول المشروب .

Representative Results

تم فحص المتطوعين مسبقا عبر مقابلة هاتفية وإحضارهم لزيارة فحص أولية. وأجري فحص بدني وتاريخ طبي، واختبارات دم لوظائف الكبد وكيمياء الدم الروتينية، وفحص البول بحثا عن المخدرات غير المشروعة. تم تقييم تاريخ الشرب الحديث باستخدام متابعة الجدول الزمني لمدة 90 يوما (TLFB)31 واختبار تحديد اضطراب تعاطي الكحول (AUDIT)32. تم استبعاد المشاركين إذا كان لديهم أي مشاكل طبية مهمة سريريا ، أو استخدام وصفة طبية أو دواء بدون وصفة طبية (OTC) معروف بتفاعله مع الكحول في الأسابيع 2-4 الماضية ، أو مدى الحياة أو التشخيص الحالي للإدمان على المواد أو الكحول ؛ تسعى حاليا إلى علاج اضطرابات تعاطي الكحول ؛ وجود أعراض انسحاب ذات أهمية سريرية (درجة >8 في تقييم انسحاب المعهد السريري (CIWA))33 ، أو الحمل لدى النساء. شملت دراسات أخرى لإدارة الكحول الوريدي مشاركين لديهم تشخيص مدى الحياة للاعتماد على الكحول ، وكذلك حالي إذا كان المشارك لا يسعى إلى العلاج. لفهم أفضل لدور توقعات الكحول في الدافع للحصول على مكافآت الكحول ، تم إعطاء استبيان آثار الكحول (AEFQ)34 . بالإضافة إلى ذلك، تم جمع مقاييس الاستجابة الذاتية عند خط الأساس وبشكل متسلسل خلال جلسة الدراسة لدراسة الرغبة في تناول الكحول باستخدام استبيان تجربة CAIS (CEQ)، واستبيان حث الكحول (AUQ)35 وآثار الكحول باستخدام استبيان آثار المخدرات (DEQ)36. تتضمن مقاييس عمل النسبة التدريجية إجمالي عدد ضغطات الزر عبر جميع المكافآت ، وإجمالي عدد ضغطات الزر الخاطئة (محاولة غير مكتملة للضغط على الزر / أو الضغط بشكل أسرع من المعدل الأقصى) ، وإجمالي وقت المكافأة (مقدار الوقت المستغرق في الضغط على الزر بحثا عن الكحول) ، ومتوسط معدل الضغط على الزر ، وكسر الضغط على الزر الخاطئ. وشملت التدابير الأخرى: ذروة BrAC ، ومتوسط BrAC ، وإجمالي المكافآت المكتسبة ، وإجمالي الإيثانول المستهلك. ولا تشمل هذه التدابير الجزء التحضيري من الدورة. تم تحليل البيانات باستخدام النموذج الخطي العام أحادي المتغير لمقارنة مقاييس IV-ASA للذكور والإناث (الجدول 1) والمستجيبين المنخفضين والمستجيبين المرتفعين (الجدول 2). أجريت تحليلات بيرسون الارتباطية r لمقارنة تدابير الجلسة 1 والجلسة 2 IV-ASA (الشكل 3) وتدابير IV-ASA مع مقاييس تاريخ الشرب الحديثة (الشكل 4). وأخيرا، أجريت تحليلات أحادية المتغير للنموذج الخطي العام لمقارنة المستجيبين المنخفضين والمرتفعين بشأن مقاييس توقعات الكحول (الشكل 5) ومقاييس الاستجابة الذاتية خلال مرحلة التحضير (الشكل 6) ودرجات الاستجابة الذاتية القصوى (الشكل 7). تم تجنيد مائة وخمسة عشر مشاركا أصحاء وغير معتمدين على الكحول لهذه الدراسة. تم استبعاد ستة عشر مشاركا بسبب مشاكل التوافر ، وثمانية بسبب تعطل النظام خلال زيارة التسريبالثانية ، وستة لأسباب طبية (أي انخفاض ضغط الدم ، والإغماء ، وما إلى ذلك) ، وواحد من عدم تلبية معايير التضمين (أي تشخيص الاعتماد على الكحول). لذلك ، تم استخدام ما مجموعه 84 مشاركا في التحليل النهائي. كانت العينة 54.8٪ من الذكور (n = 46) و 67.9٪ تم تحديدهم على أنهم بيض / قوقازيون (n = 57). ويلخص الجدول 3 التركيبة السكانية للعينة التحليلية. تم تقييم آثار الفروق بين الجنسين على كل من مقاييس تاريخ الشرب وكذلك نتائج الدورة (الجدول 1). لم تكن الإناث والذكور مختلفة اختلافا كبيرا في مقاييس تاريخ الشرب الحديثة كما ذكرت مراجعة الحسابات و TLFB 90 Days. أما بالنسبة لمقاييس الجلسة، فإن الفرق الوحيد ذي الدلالة الإحصائية بين الجنسين هو الكمية الإجمالية من EtOH المستهلكة. كان هذا الاختلاف الكبير متوقعا بالنظر إلى أن الذكور لديهم كميات أكبر من إجمالي مياه الجسم من توزيع الكحول مقارنة بالإناث ، ويتم تعديل هذه الاختلافات الدوائية من خلال البرنامج. كان الجنس متغيرا مشتركا في جميع التحليلات الإضافية. أكملت مجموعة فرعية من المشاركين (N = 11) جلستين متطابقتين. تم حساب معاملات ارتباط بيرسون r مقارنة متغيرات الإدارة الذاتية للجلسة 1 والجلسة 2 لذروة BrAC ، وإجمالي المكافآت المكتسبة ، وإجمالي عدد ضغطات الأزرار ، ومتوسط معدل الضغط على الزر. تراوح r لبيرسون من 0.81 إلى 0.96 (P ≤ 0.002). وكانت هناك موثوقية عالية لإعادة الاختبار لطريقة النسبة التدريجية لجميع تدابير الإدارة الذاتية (الشكل 3). واستخدمت معاملات الارتباط أيضا لدراسة الاتساق الداخلي بين تدابير الإدارة الذاتية. تراوح r لبيرسون من 0.71 إلى 0.96 (p < 0.01). كما هو متوقع ، كان العدد الإجمالي للمكافآت مرتبطا ارتباطا وثيقا بذروة BrAC ، ومتوسط BrAC ، وإجمالي EtOH المشبع (البيانات غير معروضة). وكما كان متوقعا، كان هناك تباين كبير في سلوك الإدارة الذاتية (الشكل 8). من خلال مقارنة بيانات الجلسة بتاريخ الشرب الحديث ، وجدنا أن عدد أيام الشرب خلال الأيام ال 90 الماضية كان مرتبطا ارتباطا وثيقا بسلوكيات الشرب في المختبر (الشكل 4). وتشمل هذه الارتباطات مقاييس منتظمة مثل ذروة BrAC ، ومتوسط BrAC (غير موضح في الشكل) ، وإجمالي EtOH. كما ارتبطت المقاييس الخاصة بالنظام مثل متوسط المعدل وكسر ضغطات الأزرار الخاطئة بمقاييس تاريخ الشرب الحديثة. تراوح r لبيرسون من 0.257 إلى 0.314 (p ≤ 0.025). لتقييم العلاقة بين سلوك البحث عن الكحول والاستجابات الذاتية طوال الجلسة ، تم إجراء انقسام متوسط (المتوسط = 5) على إجمالي المكافآت المكتسبة ، مما أسفر عن مجموعتين تم تصنيفهما على أنهما مستجيبان منخفضان ومستجيبون مرتفعون. كان لدى المستجيبين المرتفعين مقاييس أعلى بكثير لتاريخ الشرب لإجمالي المشروبات خلال ال 90 يوما الماضية وعدد أيام الشرب الثقيلة خلال ال 90 يوما الماضية (الجدول 2). وكما هو متوقع، ضغط عدد أكبر بكثير من المستجيبين على عدد أكبر بكثير من المرات للدفعات خلال الجلسة مقارنة بالمستجيبين المنخفضين وأمضوا وقتا أطول في العمل للحصول على هذه المكافآت (جميع < 0.001). تم تحليل الاستجابات الذاتية من خلال مقارنة وسائل المجموعة عند خط الأساس خلال مرحلة إعداد العلاقات العامة كما هو الحال خلال مرحلة الإدارة الذاتية للعلاقات العامة. أبلغ المستجيبون المنخفضون عن توقعات سلبية إجمالية أكثر للكحول (p = 0.023) عند خط الأساس ، بما في ذلك توقعات الضعف المعرفي والبدني (p = 0.022) (الشكل 5). خلال مرحلة التحضير ، كان المستجيبون المنخفضون والمرتفعون مختلفين اختلافا كبيرا في كل من مقاييس CEQ و DEQ (الشكل 6). كان المستجيبون المرتفعون على استعداد لدفع المزيد من المال مقابل مشروبهم التالي (p = 0.038). شعر المستجيبون المنخفضون بالكحول أكثر بعد التحضير (p = 0.001) وشعروا بمزيد من السكر بعد التحضير (p < 0.001). خلال مرحلة العلاقات العامة المفتوحة ، كان المستجيبون المرتفعون والمنخفضون مختلفين اختلافا كبيرا في مقاييس DEQ المتمثلة في “الإعجاب” (p = 0.014) و “الرغبة” (p = 0.001) الكحول (الشكل 7). كان لدى المستجيبين المرتفعين شغف أعلى بالكحول ، كما هو موضح في النتيجة الإجمالية ل AUQ (p = 0.003). كما كانوا لا يزالون على استعداد لدفع المزيد مقابل مشروبهم التالي في نهاية مرحلة العلاقات العامة المفتوحة (ص < 0.001). الشكل 1: إعداد المواد في جلسة اختبار. مخطط لإعداد مضخة IV وزر العمل والكمبيوتر المحمول وشاشة إدخال البيانات من البرنامج. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم. الشكل 2: الجدول الزمني للأحداث. الجدول الزمني لجلسة التحضير وجلسة ad-lib والتدابير التي تم جمعها. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم. الشكل 3: موثوقية الاختبار وإعادة الاختبار في n = 11 شخصا يقومون بجلستين متطابقتين. الجلسة 1 على المحور x، والجلسة 2 على المحور y. كانت هناك ارتباطات ذات دلالة إحصائية بين الجلسة 1 والجلسة 2 لمقاييس الشرب من أجل: ذروة BrAC ، وإجمالي المكافآت المكتسبة ، وإجمالي عدد ضغطات الأزرار ، ومتوسط معدل الضغط على الأزرار. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم. الشكل 4: تاريخ الشرب الحديث ومقاييس الجلسة. تمثيل بياني للعلاقة ذات دلالة إحصائية بين تاريخ الشرب السابق باستخدام متابعة الجدول الزمني لمدة 90 يوما (TLFB) وتدابير الشرب خلال جلسة الإدارة الذاتية. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم. الشكل 5: توقعات الكحول. كانت توقعات الكحول عند خط الأساس مختلفة اختلافا كبيرا بين المستجيبين المنخفضين مقابل المستجيبين المرتفعين. توقع المستجيبون المنخفضون المزيد من الآثار السلبية الإجمالية للكحول عند خط الأساس ، وعلى وجه التحديد ، زيادة الضعف المعرفي والجسدي نتيجة للكحول. * p < 0.05 يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم. الشكل 6: الاستجابة الذاتية بعد مرحلة التحضير. كانت الاستجابة الذاتية عند علامة 20 دقيقة مختلفة اختلافا كبيرا بين المستجيبين المنخفضين مقابل المستجيبين المرتفعين. كان المستجيبون المرتفعون على استعداد لدفع المزيد مقابل مشروبهم التالي بعد التحضير ، كما هو موضح في CEQ. شعر المستجيبون المنخفضون بالكحول بشكل مباشر أكثر بعد التحضير وشعروا بمزيد من السكر ، كما هو موضح في DEQ. * ص < 0.05 ؛ ** ص < 0.01 ؛ p < 0.001 يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم. الشكل 7: الاستجابة الذاتية خلال مرحلة الشريط المفتوح ذات النسبة التدريجية. كانت الاستجابة الذاتية خلال مرحلة الشريط المفتوح مختلفة اختلافا كبيرا بين المستجيبين المنخفضين مقابل المستجيبين المرتفعين. أبلغ المستجيبون المرتفعون عن درجات ذروة أعلى لإعجابهم بالكحول ورغبتهم في الكحول على DEQ. كما أبلغوا عن ارتفاع ذروة الرغبة الشديدة أو الرغبة في تناول الكحول في AUQ. كان المستجيبون المرتفعون على استعداد لدفع المزيد مقابل مشروبهم التالي في نهاية مرحلة البار المفتوح ، كما هو موضح في CEQ. * ص < 0.05 ؛ ** ص < 0.01 ؛ p < 0.001 يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم. الشكل 8: مسارات BrAC. توثق الرسوم البيانية مسارات BrAC المتوقعة خلال الجلسة بأكملها (بما في ذلك مرحلة التحضير). في علامة 10 دقائق ، حقق معظم المشاركين 30 ملغ / ديسيلتر BrAC ، والذي كان BrAC المطلوب لمرحلة التحضير. يعكس التباين في مرحلة الإدارة الذاتية حساسية النموذج للاختلافات بين المشاركين. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم. الإناث (N = 38) الذكور (N = 46) تاريخ الشرب: مجموع المشروبات 92.8 ± 120.7 93.9 ± 72.9 أيام الشرب 25.1 ± 12.9 27.7 ± 14.3 المشروبات يوميا 3.3 ± 2.3 3.4 ± 1.6 أيام الشرب الثقيلة 8.9 ± 11.5 6.4 ± 9.1 تدابير الجلسة: بيك براك 34.6 ± 17.7 37.9 ± 21.0 متوسط BrAC 21.4 ± 15.6 23.3 ± 18.7 إجمالي المكافآت المكتسبة 5.4 ± 3.3 5.5 ± 3.8 إجمالي EtOH المستهلك (غرام) ** 16.8 ± 7.6 25.6 ± 15.0 عدد مرات الضغط على الأزرار 2035.2 ± 2657.1 2940.7 ± 5179.5 عدد مرات الضغط على الزر الخاطئ 445.7 ± 828.2 585.0 ± 1112.4 إجمالي وقت المكافأة 1146.9 ± 1277.3 1460.0 ± 1643.3 متوسط معدل الضغط على الزر 1.9 ± 1.1 2.3 ± 1.6 زر كاذب يضغط على الكسر 0.12 ± 0.12 0.16 ± 0.14 زر كاذب يضغط على الكسر 0.12 ± 0.12 0.16 ± 0.14 الجدول 1: الفروق بين الجنسين في تدابير الشرب. تقدم اللجنة الأولى تقارير عن تدابير متابعة الجدول الزمني لمدة 90 يوما (TLFB). لم يكن الذكور والإناث مختلفين بشكل كبير (ص > 0.05) في أي مقاييس لتاريخ الشرب ، مما يشير إلى أنهم شربوا بالمثل خارج المختبر. تعرض اللوحة الثانية مقاييس استهلاك الجلسة. كان الذكور والإناث مختلفين اختلافا كبيرا فقط على إجمالي كمية الإيثانول المستهلكة (**p = 0.005). يتناسب هذا الاختلاف مع الاختلافات بين الجنسين في إجمالي مياه الجسم ويعكس على الأرجح الفرق في الاستهلاك اللازم لتحقيق ذروة BrACs قابلة للمقارنة. المستجيبون المنخفضون (N = 45) ارتفاع المستجيبين (N = 39) تاريخ الشرب: إجمالي المشروبات* 73.5 ± 48.4 116.4 ± 129.4 أيام الشرب 24.8 ± 13.6 28.7 ± 13.7 المشروبات يوميا 3.2 ± 1.6 3.7 ± 2.3 أيام الشرب الثقيلة* 5.7 ± 7.4 9.6 ± 12.6 تدابير الجلسة: ذروة BrAC ** 26.4 ± 12.4 47.9 ± 20.0 متوسط BrAC** 12.6 ± 9.5 33.8 ± 17.4 إجمالي المكافآت المكتسبة** 2.5 ± 1.6 8.7 ± 1.9 إجمالي EtOH المستهلكة (جم) ** 15.2 ± 6.6 29.1 ± 14.4 عدد مرات الضغط على الأزرار** 225.1 ± 242.1 5191.8 ± 5046.0 عدد مرات الضغط على الزر الخاطئ** 37.9 ± 75.3 1080.5 ± 1240.9 إجمالي وقت (وقتات) المكافأة** 386.4 ± 961.3 2393.7 ± 1246.9 متوسط معدل الضغط على الأزرار** 1.7 ± 1.4 2.6 ± 1.4 زر خاطئ يضغط على الكسر** 0.09 ± 0.11 0.20 ± 0.13 الجدول 2: اختلافات المستجيبين المنخفضة والعالية في مقاييس تاريخ الشرب. ويشير الجدول إلى تدابير متابعة الجدول الزمني لمدة 90 يوما (TLFB) وتدابير الإدارة الذاتية عن طريق الوريد (IV-ASA). كان المستجيبون المنخفضون والمستجيبون المرتفعون مختلفين بشكل كبير في إجمالي المشروبات وعدد أيام الشرب الثقيلة (جميع < 0.05). تشير هذه الاختلافات إلى أن هؤلاء المشاركين لديهم تاريخ شرب مختلف انعكس أيضا في سلوكهم في العلاقات العامة في المختبر. كان لدى المستجيبين المنخفضين مقاييس IV-ASA أقل بكثير من المستجيبين المرتفعين (جميع < 0.001). بناء متوسط ± S.D. (نسبة مئوية) جنس أنثى 38 (45.2%) ذكر 46 (54.8%) سباق أبيض 57 (67.9%) أمريكي من أصل أفريقي/أسود 12 (14.3%) آسيوي 9 (10.7%) سباق مختلط 5 (6.0%) مجهول 1 (1.2%) عمر 24.8 ± 3.0 سنوات التعليم 15.9 ± 3.0 دخل الأسرة متوسط $30,000–$39,999 الجدول 3: التركيبة السكانية للعينة التحليلية. يقدم هذا الجدول تحليلا لخصائص عينتنا.

Discussion

يوفر هذا البروتوكول دليلا على أن إجراء الإدارة الذاتية للكحول عن طريق الوريد بنسبة تدريجية يقيس بنجاح الدافع لاستهلاك الكحول لدى البشر. توسع المنهجية نموذج النسبة التقدمية قبل السريرية الأصلي إلى البشر37. تشير نتائج إعادة الاختبار إلى أن هذا النموذج يوفر بروتوكولا موثوقا به لاختبار الدافع للبحث عن الكحول عبر الزيارات المتكررة. هذا البروتوكول حساس أيضا للتباين في سلوك استهلاك الكحول أثناء الجلسة ، والتدابير التي قد يكون لها القدرة على التأثير على الدافع للكحول ، مثل توقعات الكحول ، وربط الاختلافات في تاريخ الشرب الحديث وقد تعكس الاستجابات الذاتية داخل الجلسة للكحول. كما تم نشر دعم لفعالية هذا الإجراء في مكان آخر ، مما يدل على استجابة ذاتية أكبر من حيث الرغبة في الحصول على المزيد من الكحول27،28،29،38 وزيادة استهلاك الكحول 39.

نظرا لأن إعطاء الكحول عن طريق الوريد يقترن بحسابات فردية قائمة على PBPK لمعدل التسريب ، يتم تحقيق تحسن كبير في طرق الكحول عن طريق الفم (والتي يمكن أن يكون لها فرق 3-4 أضعاف)19. يقلل CAIS بشكل كبير من هذه الاختلافات بين الأفراد في توزيع الكحول والقضاء عليه عن طريق تجاوز امتصاص الجهاز الهضمي. باستخدام الخوارزمية20 القائمة على نموذج PBPK المذكورة أعلاه ، يصف النظام بعد ذلك المسار التدريجي ل BrAC ، والذي يمكن بعد ذلك تعديله من قبل المحقق لبروتوكوله المحدد22،23،27.

يوفر هذا البروتوكول منصة لاستهلاك الكحول سهلة التعديل لتتناسب مع الخصائص التي تتم دراستها في مجموعة المشاركين ويمكن تعديلها لتعكس مسألة الاهتمام. فعلى سبيل المثال، كان إدراج مرحلة التحضير محددا لهذه الدراسة؛ الخيارات الأخرى هي إزالة مرحلة التحضير أو توفير مستوى مستهدف محدد أو التعرض. وتشمل هذه التعديلات تعديلات على خصائص المكافأة، والعمل المطلوب لتحقيق مكافأة، وتوقيت تسليم الكحول، وطول مدة الدراسة، وقطع السلامة، والقدرة على تضمين مكافأة بديلة، عادة ما تكون وهمية (على سبيل المثال، محلول ملحي).

في التجارب التي تستخدم تناول الكحول ، يحد الاهتمام بمخاوف السلامة من كمية الكحول المتاحة للمشارك للتسليم على مدار الدراسة ؛ عادة ما تكون الذروة الناتجة عن BrAC أقل بكثير مما يستهلكه المشارك خارج المختبر. باستخدام التسريب الوريدي جنبا إلى جنب مع نمذجة PBPK الفردية في الوقت الفعلي للمسار المستقبلي ل BrAC ، يتحكم النظام في التعرض. يمكن وصف حد للسلامة ، ويمكن لجميع المشاركين الوصول إلى ذروة BrACs النموذجية للشرب بنهم إذا اختاروا ذلك. حدود السلامة الموصى بها حاليا هي 120 ملغ / ديسيلتر في الشاربين المعتدلين ، و 150 ملغ / ديسيلتر في الذين يشربون بكثرة ، و 180 ملغ / ديسيلتر في الشاربين المعتمدين. في نموذج الوصول المجاني ، سيظل بعض شاربي الخمر يصلون إلى هذه الحدود ويحافظون عليها. في نموذج العلاقات العامة ، يمكن الحد من ذروة التعرض ل BrAC من خلال تحديد تسلسل متطلبات مجموعة العمل ، بالنظر إلى التعرض الإضافي للمكافأة المختارة. باستخدام طريقة النسبة التقدمية ، فإن النتيجة المستخدمة لقياس الرغبة في الكحول هي مقدار العمل المنتج لتلقي التعرض للكحول الذي يلبي تلك الرغبة. بالإضافة إلى ذلك، قد يكون قياس ضغطات الأزرار الخاطئة قيدا على ذلك. يمكن أن تؤثر عوامل أخرى على عدد ضغطات الزر الخاطئة ، مثل التعب ، أو نوع الزر المستخدم (الزر الخاص بنا مقابل النقر على الماوس) ، أو التسمم بالكحول. تم استخدام الاختلافات في هذا النهج كما هو مطبق من قبل Plawecki et al. للتغلب على هذا القيد باستخدام مهمة علاقات عامة معدلة تسمى مهمة الانتباه المستمر (CAT)25,26.

القيد الأكثر أهمية هو عدم وجود بيئة طبيعية لأن هذا الإجراء يتم عادة في مستشفى أو مختبر ويستخدم طريقة لإدارة الكحول خارج تجربة المشارك. والأكثر فائدة، من خلال القضاء على الإشارات البيئية لاستهلاك الكحول، تسمح هذه القيود للمجربين بالمرونة في إدخال هذه العناصر مرة أخرى في التجربة. على سبيل المثال ، يمكن تنسيق شاشة الكمبيوتر لتشمل إعداد شريط ، ويمكن تغيير الغرفة التي أجريت فيها التجربة لتبدو أشبه بشريط ، ويمكن أيضا إدخال إشارات شمية للكحول أو إشارات بصرية للكحول.

تكمن أهمية هذه الطريقة في أنها توفر تحكما مباشرا في التعرض المتزايد ل BrAC ، مما يؤدي إلى نطاق ومرونة من حيث توصيل الكحول الذي لا يمكن أن توفره طرق الكحول عن طريق الفم. والأهم من ذلك، أن نموذج الإدارة الذاتية للكحول عن طريق الوريد ذي النسبة التقدمية يترجم جهود العمل إلى تعرضات متسقة داخل المشاركين وعبرهم وتنتج نتائج يمكن قياسها بسهولة. ملف الإعداد الذي يحدد تسلسل العمل والتعرض للمكافآت الإضافية سهل التعديل والتخصيص للتجارب. تتضمن طريقة بديلة لوصف العمل الذي يستخدم الكحول الوريدي والنسبة التقدمية مكون الانتباه25,26. تتطلب هذه الطريقة من المشارك العمل مع الكحول القائم على أداء مهمة تتطلب اهتماما مستمرا لأدائها بنجاح. تتكيف هذه الطريقة للتعويض عن كل من آثار الكحول وكذلك التعب.

أحد أهم التطبيقات لهذه الطريقة هو تطوير الأدوية في بيئة المختبر. يعد تطبيق هذا النظام على المجموعات السريرية ذات الصلة اتجاها واعدا ومهما للغاية لتحديد فعالية الأدوية على الدافع لمكافآت الكحول. تدعم إعادة اختبار هذا البروتوكول موثوقية التدابير ، في حين أن النسبة التقدمية تخفف من قلق من يشربون الكحول الأثقل الذين يصلون إلى سقف BrAC مع الحفاظ على إجراء يعالج مباشرة الدافع وراء البحث عن الكحول. وعلاوة على ذلك، قد يتيح استخدام هذا البروتوكول فرصة أفضل لدراسة المحددات الجينية والبيئية للبحث عن الكحول.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

تم دعم هذا العمل من قبل المعهد الوطني لتعاطي الكحول وإدمان الكحول شعبة البحوث السريرية والبيولوجية (Z1A AA 000466). تم تطوير برنامج CAIS بدعم من شون أوكونور ومارتن بلاويكي وجيمس هايز وفيكتور فيتفيتسكي من مركز أبحاث الكحول في إنديانا (P60 AA 07611). مارتن بلاويكي مدعوم أيضا من قبل NIAAA R01 AA027236. تم تطوير نماذج CAIS-PR بدعم إضافي من أولريش زيمرمان وفيجاي رامشانداني. يشكر المؤلفون الدكتورة ماري لي والدكتورة نانسي ديازجرانادوس والدكتور ديفيد تي جورج والممرضة الممارسة لاتويا سيويل على الدعم الطبي ومراقبة سلامة المشاركين ، وكذلك الدكتور رضا مومينان على الدعم التشغيلي. يود المؤلفون أيضا أن يشكروا موظفي مستشفى 5-SW النهاري وعيادة الكحول 1-HALC في مركز NIH السريري. يشكر المؤلفون مساعدي الأبحاث على دعمهم التشغيلي للدراسة ، بما في ذلك مولي زاميتكين وجوناثان ويستمان وكريستين كوري ولورين بلاو وكورتني فوغان. أخيرا ، يشعر المؤلفون بالامتنان والتقدير للإشراف السريري والتوجيه من الراحل الدكتور دانيال هومر.

Materials

Alcohol Infusate AKORN Pharmaceuticals https://www.akorn.com/ 95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote
Breath Alcohol Meter  Draeger models 6820 or 5820 Draeger Safety Diagnostics https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820 To collect breathalyzer readings
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) Indiana University To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki
Digital Refractometer Atago PR-32α (atago-usa.com) To test the alcohol concentration of the infusate
Griffin Powermate buttons CDW Government Inc. Item was discontinued 2018; currently working on a replacement
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/ Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website.
Laptop/Computer CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook
_type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22)		 OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment.
Secure Dongle SecuTech https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb For CAIS software and data storage
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M CDW Government Inc. StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M – ICUSB232V2 – – (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter CDW Government Inc. StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter – ICUSB232C2 – – (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh To connect laptop to IV pump
USB extension cable 12' CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh To connect and extend the button in reach of the participant
VGA Cable 12' BestBuy https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115 To  connect monitor to laptop
DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Li, T. K., McBride, W. J. Pharmacogenetic models of alcoholism. Journal of Clinical Neuroscience. 3, 182-188 (1995).
  2. Li, T. K. Pharmacogenetics of responses to alcohol and genes that influence alcohol drinking. Journal of Studies on Alcohol and Drugs. 61, 5-12 (2000).
  3. Li, T. K., et al. Alcohol reinforcement and voluntary ethanol consumption. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 25 (5), 117-126 (2001).
  4. O’Malley, S. S., Krishnan-Sarin, S., Farren, C., Sinha, R., Kreek, M. J. Naltrexone decreases craving and alcohol self-administration in alcohol-dependent subjects and activates the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Psychopharmacology (Berl). 160 (1), 19-29 (2002).
  5. Drobes, D. J., Anton, R. F., Thomas, S. E., Voronin, K. A clinical laboratory paradigm for evaluating medication effects on alcohol consumption: naltrexone and nalmefene. Neuropsychopharmacology. 28, 755-764 (2003).
  6. Anton, R. F., Drobes, D. J., Voronin, K., Durazo-Avizu, R., Moak, D. Naltrexone effects on alcohol consumption in a clinical laboratory paradigm: temporal effects of drinking. Psychopharmacology (Berl). 173 (1-2), 32-40 (2004).
  7. Sabino, V., et al. The sigma-receptor antagonist BD-1063 decreases ethanol intake and reinforcement in animal models of excessive drinking. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 34 (6), 1482-1493 (2009).
  8. Sabino, V., Cottone, P., Zhao, Y., Steardo, L., Koob, G. F., Zorrilla, E. P. Selective reduction of alcohol drinking in Sardinian alcohol-preferring rats by a sigma-1 receptor antagonist. Psychopharmacology (Berl). 205 (2), 327-335 (2009).
  9. Vendruscolo, L. F., et al. Corticosteroid-dependent plasticity mediates compulsive alcohol drinking in rats. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 32 (22), 7563-7571 (2012).
  10. Greene, A. S., Grahame, N. J. Ethanol dinking in rodents: is free-choice drinking related to the reinforcing effects of ethanol. Alcohol. 42, 1-11 (2008).
  11. June, H. L., Gilpin, N. W. Operant self-administration models for testing the neuropharmacological basis of ethanol consumption in rats. Current Protocols in Neuroscience. , 1-26 (2010).
  12. Haney, M., Spealman, R. Controversies in translational research: drug self-administration. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 403-419 (2008).
  13. Walsh, S. L., Donny, E. C., Nuzzo, P. A., Umbricht, A., Bigelow, G. E. Cocaine abuse versus cocaine dependence: cocaine self-administration and pharmacodynamic response in the human laboratory. Drug and Alcohol Dependence. 106, 28-37 (2010).
  14. Setiawan, E., et al. The effect of naltrexone on alcohol’s stimulant properties and self-administration behavior in social drinkers: influence of gender and genotype. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 35 (6), 1134-1141 (2011).
  15. Barrett, S. P., Pihl, R. O., Benkelfat, C., Brunelle, C., Young, S. N., Leyton, M. The role of dopamine in alcohol self-administration in humans: individual differences. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 18 (6), 439-447 (2008).
  16. Barrett, S. P., Tichauer, M., Leyton, M., Pihl, R. O. Nicotine increases alcohol self-administration in non-dependent male smokers. Drug and Alcohol Dependence. 81, 197-204 (2006).
  17. de Wit, H., McCracken, S. G. Ethanol self-administration in males with and without an alcoholic first-degree relative. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 14, 63-70 (1990).
  18. Davidson, D., Palfai, T., Bird, C., Swift, R. Effects of naltrexone on alcohol self-administration in heavy drinkers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 195-203 (1999).
  19. Ramchandani, V. A., Plawecki, M., Li, T. K., O’Connor, S. Intravenous ethanol infusions can mimic the time course of breath alcohol concentrations following oral alcohol administration in healthy volunteers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 33 (5), 938-944 (2009).
  20. Ramchandani, V. A., Bolane, J., Li, T. K., O’Connor, S. A physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model for alcohol facilitates rapid BrAC clamping. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 617-623 (1999).
  21. O’Connor, S., Ramchandani, V. A., Li, T. K. PBPK modeling as a basis for achieving a steady BrAC of 60 +/- 5 mg/dL within ten minutes. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 24, 426-427 (2000).
  22. Zimmermann, U. S., O’Connor, S., Ramchandani, V. A. Modeling alcohol self-administration in the human laboratory. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 13, 315-353 (2013).
  23. Zimmermann, U. S., Mick, I., Vitvitskiy, V., Plawecki, M. H., Mann, K. F., O’Connor, S. Development and pilot validation of computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE): a new method to study alcohol self-administration in humans. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 32 (7), 1321-1328 (2008).
  24. Zimmermann, U. S., et al. Offspring of parents with an alcohol use disorder prefer higher levels of brain alcohol exposure in experiments involving computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE). Psychopharmacology (Berl). 202 (4), 689-697 (2009).
  25. Plawecki, M. H., et al. Voluntary intravenous self-administration of alcohol detects an interaction between GABAergic manipulation and GABRG1 polymorphism genotype: a pilot study. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 37, 152-160 (2013).
  26. Plawecki, M. H., et al. Sex differences in motivation to self-administer alcohol after 2 weeks of abstinence in young-adult heavy drinkers. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 42 (10), 1897-1908 (2018).
  27. Cyders, M. A., et al. Translating pre-clinical models of alcohol seeking and consumption into the human laboratory using intravenous alcohol self-administration paradigms. Addiction Biology. 26 (6), 13016 (2021).
  28. VanderVeen, J. D., et al. Negative urgency, mood induction, and alcohol seeking behaviors. Drug and Alcohol Dependence. 165, 151-158 (2016).
  29. Cyders, M. A., et al. Gender-specific effects of mood on alcohol-seeking behaviors: Preliminary findings using intravenous alcohol self-administration. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 40 (2), 393-400 (2016).
  30. O’Connor, S., Morzorati, S., Christian, J., Li, T. K. Clamping breath alcohol concentration reduces experimental variance: application to the study of acute tolerance to alcohol and alcohol elimination rate. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 22 (1), 202-210 (1998).
  31. Sobell, L. C., Sobell, M. B. Timeline follow-back: a technique for assessing self-reported alcohol consumption. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biochemical Methods. , 41-72 (1992).
  32. Babor, T. F., Kranzler, H. R., Lauerman, R. J. Early detection of harmful alcohol consumption: comparison of clinical, laboratory, and self-report screening procedures. Addictive Behaviors. 14 (2), 139-157 (1989).
  33. Sullivan, J. T., Sykora, K., Schneiderman, J., Naranjo, C. A., Sellers, E. M. Assessment of alcohol withdrawal: The revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar). British Journal of Addiction. 84, 1353-1357 (1989).
  34. Rohsenow, D. J. Drinking habits and expectancies about alcohol’s effects for self versus others. Journal of Consulting and Clinical Psychology. 51 (5), 752-756 (1983).
  35. Bohn, M. J., Krahn, D. D., Staehler, B. A. Development and initial validation of a measure of drinking urges in abstinent alcoholics. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 19 (3), 600-606 (1995).
  36. Fischman, M. W., Foltin, R. W. Utility of subjective-effects measurements in assessing abuse liability of drugs in humans. British Journal of Addiction. 86 (12), 1563-1570 (1991).
  37. Richardson, N. R., Roberts, D. C. Progressive ratio schedules in drug self-administration studies in rats: a method to evaluate reinforcing efficacy. Journal of Neuroscience Methods. 66 (1), 1-11 (1996).
  38. Farokhnia, M., et al. Exogenous ghrelin administration increases alcohol self-administration and modulates brain functional activity in heavy-drinking alcohol-dependent individuals. Molecular Psychiatry. 23 (10), 2029-2038 (2018).
  39. Bujarski, S., Jentsch, J. D., Roche, D., Ramchandani, V. A., Miotto, K., Ray, L. A. Differences in the subjective and motivational properties of alcohol across alcohol use severity: application of a novel translational human laboratory paradigm. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 43 (9), 1891-1899 (2018).

Tags

Progressive-ratioAlcohol Self-administrationAlcohol RewardAlcohol Use DisorderRisky DrinkingMedicationIntravenousHuman ParticipantsComputer ControlSoftwareExperiment Setup

Play Video
PDF
DOI
DOWNLOAD MATERIALS LIST
Cite This Article
Stangl, B. L., Byrd, N. D., Soundararajan, S., Plawecki, M. H., O’Connor, S., Ramchandani, V. A. The Motivation for Alcohol Reward: Predictors of Progressive-Ratio Intravenous Alcohol Self-Administration in Humans. J. Vis. Exp. (182), e63576, doi:10.3791/63576 (2022).
Download Citation
Reprints and Permissions

View Video

✖

To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

CAPTCHA Image
Play CAPTCHA Audio
Refresh Image