JoVE Journal > Behavior
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Results
Discussion
Disclosures
Acknowledgements
Materials
References
עברית

Automatically Generated
Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.
Behavior

המוטיבציה לתגמול אלכוהול: מנבאים של ניהול עצמי של אלכוהול תוך ורידי ביחס פרוגרסיבי בבני אדם

Published: April 28, 2022
doi:
10.3791/63576
, , , , ,
1Human Psychopharmacology Laboratory, Division of Intramural Clinical and Biological Research,NIAAA, 2Dept. of Psychiatry,Indiana University School of Medicine, 3R.L. Roudebush VA Medical Center

Summary

מחקר זה נועד להראות כי פרדיגמת מערכת עירוי האלכוהול בסיוע מחשב פרוגרסיבי (CAIS) היא שיטה אמינה ורגישה שניתן להשתמש בה כדי לבחון את התכונות המניעות הקשורות לניהול עצמי של אלכוהול בבני אדם.

Abstract

פרדיגמת הניהול העצמי של היחס הפרוגרסיבי (PR) היא שיטה פרה-קלינית נפוצה המשמשת לבחינת המוטיבציה לתרופה המיוחסת לכמיהה, לתגמול או להקלה על השפעה שלילית. מערכת עירוי האלכוהול בסיוע מחשב (CAIS) מאפשרת התנהגות של ניהול עצמי של אלכוהול תוך ורידי בבני אדם. מערכת זו מספקת לחוקר שליטה על המסלול של כל תגמול ריכוז אלכוהול בנשימה מצטברת (BrAC) ועל ה- BrAC המרבי המותר בפגישה. פרדיגמה זו מאפשרת למשתתפים להרוויח את תגמולי האלכוהול הללו באמצעות רצף של לחיצות על כפתורים שצוין על ידי החוקר. המערכת משתמשת באלגוריתם מבוסס מודל פרמקוקינטי מבוסס פיזיולוגית כדי להשיג את אותה חשיפה מצטברת ל- BrAC בכל משתתף. המשתתפים (n = 11) השתתפו בשני מפגשים זהים כדי לבחון את מהימנות הבדיקה החוזרת, וקבוצה נוספת (n = 73) השלימה מפגש אחד. המפגשים החלו בשלב של 25 דקות: המשתתפים הונחו ללחוץ על כפתור מספר גדל והולך של פעמים לכל פרס, וצברו ארבעה מסלולי BrAC מצטברים סטנדרטיים. השלב השני כלל פרדיגמת אד-ליב, יחסי ציבור שנמשכה 125 דקות. כל פרס דרש מספר גדל והולך של לחיצות על כפתורים. מדדים של ניהול עצמי כללו: BrAC ממוצע ושיא, סך התגמולים שנצברו, סך גרם האתנול הנצרך ליחידת מים בגוף הכוללת, המספר הכולל של לחיצות על כפתורים והשיעור הממוצע של לחיצה על כפתורים. מדדי ניהול עצמי היו מתואמים מאוד הן בין הפגישות והן בתוך הפגישות, והפגינו אמינות של בדיקה חוזרת ועקביות פנימית. היסטוריית השתייה האחרונה הייתה קשורה מאוד לאמצעי ניהול עצמי; שתיינים כבדים יותר בחרו בניהול עצמי גדול יותר של אלכוהול. תוצאות אלה מצביעות על האמינות והרגישות של שיטת ניהול עצמי של אלכוהול תוך ורידי זה ביחס פרוגרסיבי להערכת תכונות המוטיבציה של אלכוהול, עם פוטנציאל לבדיקה משופרת של היעילות של תרופות חדשות הנחשבות כמפחיתות את צריכת האלכוהול. שיטה זו יכולה לשמש כדי להבין את הגורמים הגנטיים והסביבתיים של ניהול עצמי של אלכוהול בבני אדם.

Introduction

ניתן להעריך את התכונות הממכרות של סמים באמצעות פרדיגמות של ניהול עצמי. פרדיגמות של ניהול עצמי שימשו לחקר התפתחות התלות באלכוהול במודלים של בעלי חיים 1,2,3, כמו גם את היעילות של תרופות המשמשות לטיפול בתלות באלכוהול על ידי הפחתת שתייה אצל אנשים 4,5,6. על מנת להעריך את המאפיינים המוטיבציוניים של אלכוהול, פותחה פרדיגמת לוח זמנים של יחס פרוגרסיבי (PR) באמצעות אלכוהול תוך ורידי. לוחות זמנים של יחסי ציבור דורשים כמות מוגדרת מראש והולכת של עבודה כדי להשיג את התגמול הבא. רמת העבודה האחרונה שהושלמה כדי להשיג תגמול (סך התגמולים שנצברו) נקראת נקודת השבירה (BP). לפיכך, BP הוא מדד למוטיבציה של אותו מחזק.

מחקרים פרה-קליניים השתמשו בפרדיגמת לוח הזמנים של יחסי הציבור כדי להעריך מגוון גורמים המעורבים במוטיבציה לעבוד עבור אתנול, כגון קולטני סיגמא7,8, קולטן גלוקוקורטיקואידים9, דטרמיננטות גנטיות 10, כמו גם סינון מטרות מולקולריות לפיתוח תרופות11. מחקרים בבני אדם היו פחות נרחבים בשימוש שלהם בפרדיגמת יחסי הציבור כדי לאפיין את המוטיבציה לחפש אלכוהול, אם כי הוא שימש לחקר סמים אחרים של התעללות כגון הרואין וקוקאין12,13.

מחקרי אלכוהול בבני אדם המשתמשים בלוח זמנים של יחסי ציבור השתמשו בעיקר בשיטות ניהול עצמי של אלכוהול דרך הפה, שבחנו את ההשפעה של נלטרקסון14, כמו גם את התפקיד של דופמין 15 וניקוטין16 בניהול עצמי של אלכוהול. במחקרים אלה, אלכוהול מנוהל בדרך כלל על ידי בליעה של תערובת של אלכוהול בריכוזים שונים במגוון כלי רכב והוא מתבצע לעתים קרובות ב’הגדרת בר מעבדה’. הם מציעים “משקאות מתוקננים” המכילים כמויות קבועות של אלכוהול למשקה או כמויות מותאמות משקל גוף של אלכוהול למשקה 4,5,6,17,18, ובדרך כלל קובעים חשיפה מקסימלית. פרדיגמות יחסי הציבור של בליעה נתקלות במספר קשיים הקשורים במינון. שונות משמעותית בספיגה וכמויות פחותות בחלוקה ובחילוף החומרים של אלכוהול בין המשתתפים פירושה שלא ניתן לשלוט או לתקנן את מסלול ה-BrAC המצטבר בעקבות הצריכה של כל תגמול. כמות האלכוהול המסופקת חייבת להיות מוגבלת כך שה- BrAC המצטבר של הבולם המהיר ביותר לא יחרוג מגבולות הבטיחות19. המוטיבציה לחפש אלכוהול נתונה גם לשינויים בציפיות המשתתפים ובניסיונם לגבי מאפייני המשקאות בהם משתמשים.

גישה חלופית כוללת מתן תוך ורידי (IV) של אלכוהול. שיטת מערכת הניהול העצמי של אלכוהול תוך ורידי המתוארת כאן משתמשת במודל פרמקוקינטי מבוסס פיזיולוגיה (PBPK) כדי לחשב באופן רציף את שיעורי העירוי המדויקים הדרושים לייצור BrAC מוגדר. הפרמטרים של מודל PBPK מותאמים אישית, בהתבסס על ערכים ידועים של גיל, מין, גובה ומשקל. פיצוי על הבדלים אינדיבידואליים בפרמקוקינטיקה של אלכוהול, והימנעות מהשונות בספיגה, מאפשרים שליטה ישירה בחשיפה מצטברת לאלכוהול באופן שמיני למדי באמצעות המינון שלו. התאמה זו בזמן אמת מספקת לנסיינית שליטה על מהלך הזמן של ה-BrAC המצטבר של האדם לכל שיעור, רמה ומשך חשיפהרצויים 20,21. החשיפות המצטברות זהות עבור כל משתתף, ומניבות פרדיגמה שבה השונות במסלול הכולל משקפת שונות במוטיבציה של המשתתף ולא וריאציות פרמקוקינטיות. מכיוון שמערכת ניהול עצמי של אלכוהול תוך ורידי מחשבת את מהלך הזמן העתידי של BrAC בזמן אמת, ניתן למנוע התחלת תגמול שיחרוג ממגבלת בטיחות מוגדרת מראש22. כך, כל משתתף נהנה מגישה בטוחה לכל טווח החשיפה שתוכנן לתוך הניסוי. עם ניהול IV, המשתתף גם אין ניסיון שעליו לבסס את הציפיות של התוצאה של שתייה מלבד ההשפעה של אלכוהול.

מחקרים קודמים על מתן עצמי של אלכוהול תוך ורידי באמצעות פרדיגמת גישה חופשית הדגימו שונות גבוהה בין אנשים בהתנהגות של ניהול עצמי23 לבין אמינות גבוהה של בדיקה חוזרת במפגשים חוזרים ונשנים אצל שתיינים בריאים שאינם תלויים24. ניהול עצמי של אלכוהול תוך ורידי שימש במחקר פיילוט שהעסיק משימה קשבית כצורת העבודה הנדרשת. המחקר הגיע למסקנה כי הפרדיגמה יעילה לאיתור אינטראקציה בין גנוטיפ לטיפול בלורזפאם במוטיבציה לחיפוש אלכוהול25. עבודה מאוחרת יותר זיהתה הבדלי מין בתגובה להתנזרות26. מודל זה הוכח כמודל מקביל אנושי להתנהגויות “רוצות” פרה-קליניות27. מחקר אחר שהשתמש במערכת זו הראה כי אלה שהושרו במצב רוח שלילי והפגינו ציוני דחיפות שליליים גבוהים יותר היו בעלי נקודת שבירה גבוהה יותר ועבודה מצטברת גבוהה יותר עם השפעות ספציפיות למגדר28,29.

במחקר הנוכחי, תגמולי BrAC ניתנו על ידי החדרת תמיסת אתנול V/V של 6% דרך וריד בפוסה האנט-קוביטלית של המרפק30. העבודה הוגדרה על ידי מספר לחיצות הכפתורים הדרושות כדי לקבל עלייה מצטברת ב- BrAC. מספר לחיצות הכפתורים גדל עבור כל תגמול עוקב. עד שהמשתתף עבד על הפרס העשירי שלו, הוא נדרש ללחוץ עלהכפתור 1,600 פעמים, ובפעםה-15, כמעט 10,000 פעמים. כל תגמול כלל עלייה של 7.5 מ”ג/דצ”ל לעומת ה-BrAC הנוכחי, עלייה בקצב של 3.0 מ”ג/דצ”ל לדקה למשך 2.5 דקות, ואז ירידה בקצב של -1.0 מ”ג/דצ”ל לדקה עד תחילת התגמול הבא. 25 הדקות הראשונות כללו ארבע חשיפות פרימינג בהפרש של 2.5 דקות, כלומר קבלת כל ארבע החשיפות של פרימינג בתוך 10 הדקות הראשונות, וכתוצאה מכך שיא BrAC קרוב ל-30 מ”ג/דצ”ל. הליך זה איפשר למשתתף לחוות תגמול אלכוהול וכן לתרגל שימוש בכפתור. ואז המשתתף נח במשך 15 דקות. לאחר מרווח זה של 25 דקות, החלה תקופת יחסי ציבור של אד-ליב שנמשכה שעתיים. מדדים של ניהול עצמי כללו: BrAC ממוצע ושיא, סך התגמולים שנצברו, סך הגרמים של EtOH שנצרכו ליחידת מים בגוף הכוללת, המספר הכולל של לחיצות על כפתורים והשיעור הממוצע של לחיצה על כפתורים.

עד כה, היו מספר קטן של מחקרים על לוחות זמנים יחסי ציבור עם אלכוהול בבני אדם ופחות שימוש באלכוהול IV. לכן, המחקר נועד לפתח מודל עם לוח זמנים יחסי ציבור באמצעות מערכת ניהול עצמי בסיוע מחשב שבני אדם יגיבו אליה. המטרה השנייה הייתה להעריך את מהימנות הבדיקה החוזרת של מדדי אלכוהול יחסי ציבור כגון חשיפה ל-BrAC כתוצאה מהתנהגות ותגובה של ניהול עצמי של אלכוהול במשתתפים בריאים שאינם תלויים. המטרה השלישית הייתה לבחון את ההשפעה של היסטוריית השתייה והמין האחרונים על התנהגות זו של ניהול עצמי של אלכוהול. מכיוון שהחשיפה המצטברת ל-BrAC הייתה זהה בקרב המשתתפים, ניתן היה להעריך את ההשפעה של גורמים אלה, כמו גם את התגובות האישיות לאלכוהול. גורמי עניין נוספים היו מדדי אישיות ותוחלת.

על ידי הוכחת חזרתיות תגובתו של הפרט ללוח הזמנים של יחסי הציבור ורגישותו לגורמים שונים (כגון היסטוריית השתייה האחרונה), פרדיגמה זו יכולה להיות מוסמכת להעריך את היעילות של תרופות על מוטיבציה להפרעת שימוש באלכוהול, כמו גם את תפקיד הגנטיקה בהפרעת שימוש באלכוהול. גישה מעבדתית זו תשפר את ההבנה של גורמים גנטיים וסביבתיים כאחד של התנהגות ניהול עצמי של אלכוהול ומוטיבציה לצרוך אלכוהול.

Protocol

פרוטוקול זה תואם את ההנחיות של ועדת האתיקה למחקר בבני אדם של המכונים הלאומיים לבריאות. 1. אמצעי סיעוד ראשוניים והקמה בצע בדיקת נשיפה כדי להבטיח אפס BrAC. קח דברים חיוניים שמעניינים אותך כמו טמפרטורה, קצב נשימה, לחץ דם וקצב לב. אשר גיל ומין. יש ליטול גובה (ס”מ) ומשקל (ק”ג). אסוף דגימת שתן עבור מסך סמים בשתן עבור כל המשתתפים. בצעו בדיקת הריון בטא-hCG בשתן לנשים. ודא ששניהם שליליים להמשך המחקר. ספק למשתתפים ארוחה מטבולית מתוקננת של 350 קק”ל. השלם היסטוריה רפואית קצרה כדי לקבוע את כל הביקורים האחרונים בבית החולים, מחלות, תרופות חדשות מאז ביקור ההקרנה שלהם עבור כל שינוי שעשוי להשפיע באופן משמעותי על בטיחותם במהלך המחקר ואיכות הנתונים שנאספו. ערכו שאלון היסטוריית שתייה עדכני כדי להעריך את השינויים בצריכת האלכוהול מאז ביקור ההקרנה שלהם. אם יש ממצאים רפואיים משמעותיים מבחינה קלינית, יש להזהיר את צוות הסיעוד והמחקר. הכנס קטטר 20 G IV לתוך וריד בפוסה antecubital של הזרוע הלא דומיננטית עבור עירוי אלכוהול. אבטחו את המיקום, שטפו את הצנתר השוכן ב-5 מ”ל של שטיפת מלח ממולאת מראש, וסגרו את הקטטר. אשר משלוח של חדירת אלכוהול, כולל שם המשתתף, גיל, מין ותאריך התפוגה. קבל aliquots משתי שקיות IV ובדוק את הפתרון עבור כמות ריכוז אלכוהול נכונה באמצעות מד שבירה. יש להורות למשתתף לרוקן את שלפוחית השתן. נהל מדדי עניין בסיסיים. 2. הגדרת משאבת IV ודא שמשאבת האינפוזיה מחוברת לשקע. חבר את צינורות IV הסטנדרטיים לשקיות העירוי. הפעל את ההחדרה לכל אורך צינורות האינפוזיה באמצעות משאבת ה- IV כדי להרוות את שטח הפנים של הצינורות הפנימיים ולשטוף החוצה בועות אוויר משמעותיות. בחר מספיק סטים של צינורות בין זרוע המשתתף להחדרה לבין משאבת IV בהתבסס על הקרבה לחדר האמבטיה, כך שהמשתתף יוכל להשתמש בשירותים תוך שמירה על חיבור למשאבת האינפוזיה. חבר את כבל ה- Ethernet מהמחשב למשאבה. הפעל את המשאבה על-ידי לחיצה על לחצן ההפעלה האפור בצד ימין למעלה. לחץ על לחצן עוצמת הקול חדורים בצד שמאל. ודא שהמספרים קוראים אפס. אם המספרים אינם קוראים אפס, לחץ על לחצן נקה . לחץ על הלחצן אפשרויות/עריכה . לחץ על המספר 4 כדי לבחור באפשרות בקרת המחשב. השתמש בלחצני החצים בשורה העליונה של המשאבה כדי לבחור כן והקש Enter. ודא שיש בקרת מחשב מהבהבת בחלק העליון של מסך המשאבה. 3. הגדר את המחשב הנייד (איור 1) הערה: הסעיפים הבאים מבוצעים באמצעות התוכנה והאביזרים המשויכים למערכת CAIS. חבר את לחצן המשקה שבו משתמש המשתתף כדי ללחוץ עליו למשקאות לפורטל ה- USB הקרוב ביותר למשתתף. ודא שהלחצן ‘ שותה’ מחובר לפני פתיחת התוכנה, אחרת התוכנה לא תזהה את הלחצן. הכנס את הפלאג. בחר את הכונן כדי להזין את הסיסמה. לאחר שהסיסמה התקבלה, פתח את הכונן שכותרתו SecuDrive כדי לגשת לתוכנה. לחץ פעמיים על סמל התוכנה. לחץ על קובץ > הפעלה חדשה צור שם קובץ באמצעות מספר המשתתף הרצוי. שמור את הנתונים בשולחן העבודה, לא את הפלאג, מכיוון שהתוכנה עלולה להעמיס על הפלאג ולקרוס. בחר את ניסוי יחסי הציבור מהתפריט הנפתח שכותרתו בחר ניסוי. כאשר מופיע מסך ההגדרה המבקש מידע נוסף על המשתתף, מלא את השדות המבקשים מספר זיהוי של משתתף, בחר “רגיל” כסוג המחקר, ולאחר מכן הזן מין וגיל בשדות המסומנים כראוי. הזן גובה (ס”מ) ומשקל (ק”ג) בשדות הנדרשים באמצעות הנתונים שנאספו מוקדם יותר בביקור. לחץ על הלחצן שלח .הערה: לוח הגרף וחלון “ברוכים הבאים” עבור המשתתף יופיעו כעת על המסך. העבר את החלון לצג של המשתתף על-ידי לחיצה וגרירה על-פני המסך. הגדל למסך מלא כדי שהמשתתף יוכל לראות אותו. 4. יחס פרוגרסיבי (יחסי ציבור) סשן ניהול עצמי (איור 2) הציעו למשתתפים הפסקה בשירותים לפני שתתחילו. לאחר מכן, חברו צינורות IV משקיות העירוי למשתתף. הקראת הוראות למשתתף.הערה: ההוראות צריכות לכלול מה אסור למשתתפים לעשות (כלומר, לקרוא, לעשות עבודה, להשתמש בטלפון שלהם), מה יקרה במהלך הניסוי, כגון אמצעים סדרתיים שנאספו, וכל מידע לגבי היקף העבודה ההולך וגדל לקבלת משקאות. במחשב הנייד, לחץ על לחצן התחל / הפעל בחלק העליון של המסך.הערה: על הצג של המשתתפים מופיעה הנחיה המודיעה להם ללחוץ על הלחצן ‘ שותה’ כדי לקבל את התגמולים שלהם. הנחו את המשתתפים ללחוץ על כפתור השתייה ברגע שהצג מבקש מהם להזין את ארבעת מינוני הפרימינג המתוקננים בנפרד. הזכירו למשתתפים להתחיל ללחוץ על כפתור השתייה בכל פעם שמופיעה בקשת המסך, כך שהם יגיעו ל-BrAC הצפוי שלהם תוך 10 דקות.הערה: כל שלב ההכנה אמור להימשך 10 דקות. המינונים דורשים 2, 4, 7 ו-10 לחיצות כפתור בהתאמה על מנת להגיע לכ-30 מ”ג/דצ”ל (0.030 גרם/דצ”ל). בסימן 10 דקות (מיד לאחר משקה ההקפה האחרון), לאסוף את BrAC ולחץ דם. נהל את אמצעי התגובה הסובייקטיביים. הזן את BrAC לתוך התוכנה על ידי לחיצה על Ctrl + B והקלדת הערך (כלומר, 0.030). פעולה זו תגרום לאלגוריתם להתאים את עצמו במידת הצורך. חזור על שלב זה בכל פעם שנאסף BrAC. אפשרו למשתתף לנוח במשך 10 דקות.הערה: מערכת העירוי תמשיך לספק את ההחדרה עם פרופיל קצב שמשיג ירידה ליניארית ב- BrAC ולא תספור לחיצות כפתור כלשהן עד לתחילת שלב ה- ad-lib. בסימן 20 דקות, לאסוף את BrAC ולחץ דם. נהל את אמצעי התגובה הסובייקטיביים. בסימן 25 הדקות, יש ליידע את המשתתף כי הבר פתוח ולכלול את כל ההוראות הנוספות הנדרשות לניסוי. אין להפריע למאמצי העבודה בעת איסוף אמצעים מהמשתתף.הערה: הוראה זו מסמנת את המעבר משלב ההכנה לשלב הניהול העצמי מרצון; המשתתפים פועלים כעת כדי להרוויח פרס בכל עת ושיעור שהם רוצים או להשהות או להפסיק. כל משקה דורש מספר גדל והולך של לחיצות על כפתורים לפני תחילת התגמול. בסימן 45 דקות, לאסוף את BrAC, לחץ דם, ואמצעי תגובה סובייקטיביים. המשך לאסוף אמצעי תגובה סובייקטיביים, לחץ דם ו- BrAC כל 15 דקות עד סימן 165 דקות. הזן מדידות BrAC באופן מיידי למערכת כדי להסתגל לשגיאות מידול. 5. סוף הפגישה לחץ על נתונים הכרטיסייה על התוכנה ובחר ייצוא.הערה: המערכת תיצור קובץ . קובץ CAS של כל הנתונים עם חותמת הזמן הרלוונטיים לניסוי, כולל מספר משתתף, תאריכים, נתונים מורפומטריים, פרמטרים של PBPK, מסלול BrAC, פרופיל קצב עירוי, מדידות BrAC, היסטוריית לחיצת כפתורים, אלכוהול בשימוש, הפסקות בשירותים וכל הערות הטכנאי שהוזנו במהלך הפגישה. ה. קובץ CAS מוגן מפני כתיבה, אך ניתן להשתמש בו כדי להפעיל מחדש את ההפעלה בכל תאריך עתידי. הסר את קטטר העירוי. לחץ על הלחצן Volume Infused בצד שמאל של המשאבה כדי לראות את הערכים. רשום את נפח ההחדרה הכולל המשמש בגליון הזרימה. הסר את קטטר העירוי. המשיכו לאסוף את BrAC כל 15-30 דקות עד ש-BrAC יהיה מתחת ל-20 מ”ג/דצ”ל (0.02), או עד שיתקיימו קריטריוני הפריקה הספציפיים למחקר.הערה: הפרוטוקול מסתיים כאן. השלבים הבאים מיועדים לפתרון בעיות פוטנציאליות ולניתוח נתונים. 6. פתרון בעיות בלחצן השתייה אל תפסיק את ההפעלה אם לחצן ‘ שתהה’ מאבד את החיבור עם התוכנה ואינו מגיב עוד ללחיצה. הסר את לחצן ‘ שותה’ מהיציאה והנח אותו ביציאה אחרת במחשב.הערה: היציאה המקורית אינה מזוהה עוד על-ידי התוכנה. לחץ על הצג במסך התוכנה, גלול לתחתית ובחר מיפוי לחצני משקה. לאחר הופעת חלון מוקפץ על המסך, בחר בלחצן ‘ שותה ‘ (המסמן לתוכנה את מיקומה החדש) כך שהכתובת של המיקום החדש של הלחצן תוזן עבור הלחצן ‘ משקה’ . בחר אישור בחלון המוקפץ במסך המחשב. לחצו שוב על כפתור השתייה ותנו למשתתף לקבל את המשקה.

Representative Results

המתנדבים סוננו מראש באמצעות ראיון טלפוני והובאו לביקור סינון ראשוני. נערכו בדיקה גופנית והיסטוריה רפואית, בדיקות דם לתפקודי כבד וכימיה שגרתית של הדם ובדיקת שתן לאיתור סמים לא חוקיים. היסטוריית השתייה האחרונה הוערכה באמצעות מעקב אחר ציר הזמן למשך 90 יום (TLFB)31 ומבחן זיהוי הפרעת שימוש באלכוהול (AUDIT)32. המשתתפים לא נכללו אם יש להם בעיות רפואיות משמעותיות מבחינה קלינית, שימוש בתרופות מרשם או תרופות ללא מרשם (OTC) הידועות כמתקשרות עם אלכוהול ב-2-4 השבועות האחרונים, לכל החיים או לאבחנה הנוכחית של תלות בחומרים או באלכוהול; כיום מחפשים טיפול בהפרעות שימוש באלכוהול; נוכחות של תסמיני גמילה משמעותיים מבחינה קלינית (ציון >8 בהערכת הגמילה של המכון הקליני (CIWA))33, או הריון אצל נשים. מחקרים אחרים על מתן אלכוהול IV כללו משתתפים עם אבחנה לכל החיים של תלות באלכוהול, כמו גם נוכחי אם המשתתף אינו מחפש טיפול. כדי להבין טוב יותר את תפקידן של ציפיות האלכוהול על המוטיבציה לתגמולי אלכוהול, נערך שאלון השפעות האלכוהול (AEFQ)34 . בנוסף, מדדי תגובה סובייקטיביים נאספו בנקודת ההתחלה ובאופן סדרתי במהלך פגישת המחקר כדי לבחון את הדחף לאלכוהול באמצעות שאלון חוויית CAIS (CEQ), שאלון דחף אלכוהול (AUQ)35 ואת ההשפעות של אלכוהול באמצעות שאלון השפעות סמים (DEQ)36. מדדים של עבודת יחס פרוגרסיבי כוללים את המספר הכולל של לחיצות על כפתורים בכל התגמולים, המספר הכולל של לחיצות על כפתורים כוזבות (ניסיון לא שלם ללחוץ על הכפתור / או לחיצה מהירה יותר מהשיעור המרבי), זמן התגמול הכולל (משך הזמן שהושקע בלחיצה על הכפתור עבור אלכוהול), שיעור ממוצע של לחיצה על כפתור, ושבר לחיצה על כפתור כוזב. מדדים אחרים כללו: שיא BrAC, BrAC ממוצע, סך התגמולים שנצברו וסך כל האתנול שנצרך. אמצעים אלה אינם כוללים את החלק הראשוני של הפגישה. הנתונים נותחו באמצעות מודל ליניארי כללי Univariate כדי להשוות מדדי IV-ASA עבור זכרים ונקבות (טבלה 1) ומגיבים נמוכים ומגיבים גבוהים (טבלה 2). הניתוחים המתאמים של פירסון נערכו כדי להשוות בין מדדי מפגש 1 ו-2 IV-ASA (איור 3) ומדדי IV-ASA לבין מדדי היסטוריית השתייה האחרונים (איור 4). לבסוף, נערכו אנליזות Univariate של מודל ליניארי כללי כדי להשוות בין מגיבים נמוכים וגבוהים על מדדים של תוחלת אלכוהול (איור 5) ומדדי תגובה סובייקטיביים במהלך שלב הפרימינג (איור 6) ועבור ציוני שיא של תגובה סובייקטיבית (איור 7). למחקר זה גויסו 150 משתתפים בריאים, שאינם תלויים באלכוהול. 16 משתתפים הודרו בשל בעיות זמינות, שמונה בשל קריסות מערכת במהלך ביקור עירוישני , שישה בשל סיבות רפואיות (כלומר, לחץ דם נמוך, התעלפות וכו ‘), ואחד מאי עמידה בקריטריוני הכללה (כלומר, אבחנה של תלות באלכוהול). לכן, בסך הכל 84 משתתפים שימשו בניתוח הסופי. במדגם היו 54.8% זכרים (n = 46) ו- 67.9% שזוהו כלבנים/קווקזים (n = 57). טבלה 3 מסכמת את הדמוגרפיה של המדגם האנליטי. ההשפעות של הבדלי המינים הוערכו הן על מדדי היסטוריית השתייה והן על תוצאות הפגישה (טבלה 1). נקבות וזכרים לא היו שונים באופן משמעותי במדדי היסטוריית השתייה האחרונים כפי שדווחו על ידי ה- AUDIT ו- TLFB 90 Days. באשר למדדי הפגישה, ההבדל היחיד בין המינים המובהק סטטיסטית היה הכמות הכוללת של EtOH שנצרכה. הבדל משמעותי זה היה צפוי בהתחשב בכך שלזכרים יש כמויות גדולות יותר של מים בגוף של חלוקת אלכוהול מאשר לנקבות, והבדלים פרמקוקינטיים אלה מותאמים על ידי התוכנית. סקס היה קווריאנט בכל הניתוחים הנוספים. תת-קבוצה של משתתפים (N = 11) השלימה שני מפגשים זהים. מקדמי המתאם r של פירסון חושבו בהשוואה בין משתני הניהול העצמי של סשן 1 ו-2 של שיא BrAC, סך התגמולים שנצברו, המספר הכולל של לחיצות על כפתורים והשיעור הממוצע של לחיצה על כפתורים. ה-r של פירסון נע בין 0.81 ל-0.96 (P ≤ 0.002). הייתה אמינות גבוהה של בדיקה חוזרת עבור שיטת היחס הפרוגרסיבי עבור כל מדדי הניהול העצמי (איור 3). מקדמי מתאם שימשו גם לבחינת עקביות פנימית בין אמצעי ניהול עצמי. ה-r של פירסון נע בין 0.71 ל-0.96 (p < 0.01). כצפוי, מספר התגמולים הכולל נמצא בקורלציה חזקה עם BrAC שיא, BrAC ממוצע וסך הכל EtOH חדורים (הנתונים לא מוצגים). כצפוי, הייתה שונות משמעותית בהתנהגות הניהול העצמי (איור 8). על ידי השוואת נתוני המפגשים עם היסטוריית השתייה האחרונה, מצאנו שמספר ימי השתייה במהלך 90 הימים האחרונים היה קשור קשר הדוק להתנהגויות שתייה במעבדה (איור 4). קשרים אלה כוללים מדדים רגילים כגון BrAC שיא, BrAC ממוצע (לא מוצג באיור), ו- EtOH כולל. המדדים הספציפיים למערכת כמו שיעור ממוצע ושבריר לחיצות כפתורים כוזבות היו קשורים גם הם למדדי היסטוריית השתייה האחרונים. ה-r של פירסון נע בין 0.257 ל-0.314 (p ≤ 0.025). כדי להעריך את הקשר בין התנהגות המחפשת אלכוהול לבין תגובות סובייקטיביות לאורך כל הפגישה, נערך פיצול חציוני (חציון = 5) על סך התגמולים שנצברו, שהניב 2 קבוצות שסומנו כמגיבים נמוכים ומגיבים גבוהים. למגיבים גבוהים היו מדדי היסטוריית שתייה גבוהים יותר באופן משמעותי של סך המשקאות ב-90 הימים האחרונים ומספר ימי השתייה הכבדה ב-90 הימים האחרונים (טבלה 2). כצפוי, מגיבים גבוהים יותר לחצו מספר גדול יותר באופן משמעותי של פעמים עבור עירויים במהלך הפגישה מאשר מגיבים נמוכים והקדישו זמן רב יותר לעבודה עבור תגמולים אלה (כל p’s < 0.001). תגובות סובייקטיביות נותחו על ידי השוואת אמצעים קבוצתיים בנקודת ההתחלה במהלך שלב ה-PR כמו בשלב הניהול העצמי של יחסי הציבור. מגיבים נמוכים דיווחו על ציפיות שליליות כלליות יותר של אלכוהול (p = 0.023) בנקודת ההתחלה, כולל ציפיות לפגיעה קוגניטיבית ופיזית (p = 0.022) (איור 5). במהלך שלב הפרימינג, מגיבים נמוכים וגבוהים היו שונים באופן משמעותי הן במדדי CEQ והן במדדי DEQ (איור 6). מגיבים גבוהים היו מוכנים לשלם יותר כסף עבור המשקה הבא שלהם (p = 0.038). מגיבים נמוכים הרגישו את האלכוהול יותר לאחר פרימינג (p = 0.001) והרגישו שיכורים יותר לאחר פרימינג (p < 0.001). במהלך שלב יחסי הציבור של הבר הפתוח, מגיבים גבוהים ונמוכים היו שונים באופן משמעותי במדדי DEQ של “חיבה” (p = 0.014) ו”רצון” (p = 0.001) אלכוהול (איור 7). למגיבים גבוהים הייתה תשוקה גבוהה יותר לאלכוהול, כפי שניתן לראות בציון הכולל של AUQ (p = 0.003). הם גם עדיין היו מוכנים לשלם יותר עבור המשקה הבא שלהם בסוף שלב יחסי הציבור של הבר הפתוח (p < 0.001). איור 1: מערך מפגשי בדיקה של חומרים. סכמטי של הגדרת משאבת IV, לחצן עבודה, מחשב נייד ומסך הזנת נתונים מהתוכנה. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה. איור 2: ציר זמן של אירועים. ציר הזמן של סשן הפרימינג, הפעלת ה-ad-lib והאמצעים שנאספו. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה. איור 3: מהימנות הבדיקה החוזרת ב-n = 11 נבדקים שמבצעים 2 מפגשים זהים. סשן 1 הוא על ציר ה-x, וסשן 2 הוא על ציר ה-y. נמצאו קורלציות מובהקות סטטיסטית בין סשן 1 לסשן 2 מדדי שתייה עבור: שיא BrAC, סך התגמולים שנצברו, המספר הכולל של לחיצות על כפתורים ושיעור ממוצע של לחיצה על כפתורים. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה. איור 4: היסטוריית שתייה עדכנית ומדדי הפעלה. ייצוג גרפי של הקשר המובהק סטטיסטית בין היסטוריית השתייה בעבר באמצעות מעקב אחר ציר הזמן למשך 90 יום (TLFB) לבין אמצעי שתייה במהלך הניהול העצמי. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה. איור 5: תוחלת אלכוהול. ציפיות האלכוהול בנקודת ההתחלה היו שונות באופן משמעותי בין מגיבים נמוכים לעומת גבוהים. מגיבים נמוכים ציפו להשפעות שליליות כלליות יותר מאלכוהול בנקודת ההתחלה, ובאופן ספציפי, פגיעה קוגניטיבית ופיזית גדולה יותר כתוצאה מאלכוהול. *p < 0.05 אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה. איור 6: תגובה סובייקטיבית לאחר שלב הפרימינג. התגובה הסובייקטיבית ב-20 הדקות הייתה שונה באופן משמעותי בין מגיבים נמוכים לעומת גבוהים. מגיבים גבוהים היו מוכנים לשלם יותר עבור המשקה הבא שלהם לאחר הפרימינג, כפי שצוין על ידי CEQ. מגיבים נמוכים הרגישו את האלכוהול באופן ישיר יותר לאחר ההזנה והרגישו שיכורים יותר, כפי שצוין על ידי ה- DEQ. *עמ’ < 0.05; **עמ' < 0.01; p < 0.001 אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה. איור 7: תגובה סובייקטיבית במהלך שלב המוט הפתוח ביחס פרוגרסיבי. התגובה הסובייקטיבית בשלב המוט הפתוח הייתה שונה באופן משמעותי בין מגיבים נמוכים לעומת גבוהים. מגיבים גבוהים דיווחו על ציוני שיא גבוהים יותר עבור אהבת אלכוהול ורצון אלכוהול ב- DEQ. הם גם דיווחו על תשוקת שיא גבוהה יותר או דחף לאלכוהול ב- AUQ. מגיבים גבוהים היו מוכנים לשלם יותר עבור המשקה הבא שלהם בסוף שלב הבר הפתוח, כפי שצוין על ידי CEQ. *עמ’ < 0.05; **עמ' < 0.01; p < 0.001 אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה. איור 8: מסלולי BrAC. הגרפים מתעדים את מסלולי ה-BrAC החזויים במהלך כל הפגישה (כולל שלב הפרימינג). בסימן 10 הדקות, רוב המשתתפים השיגו BrAC של 30 מ”ג/דצ”ל, שהיה ה-BrAC הרצוי לשלב ההקדמה. השונות בשלב הניהול העצמי משקפת את הרגישות של הפרדיגמה להבדלים בין המשתתפים. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה. נקבות (N = 38) זכר (N = 46) היסטוריית שתייה: סה”כ משקאות 92.8 ± 120.7 93.9 ± 72.9 ימי שתייה 25.1 ± 12.9 27.7 ± 14.3 משקאות ליום 3.3 ± 2.3 3.4 ± 1.6 ימי שתייה כבדה 8.9 ± 11.5 6.4 ± 9.1 אמצעי הפעלה: שיא BrAC 34.6 ± 17.7 37.9 ± 21.0 BrAC ממוצע 21.4 ± 15.6 23.3 ± 18.7 סך כל התגמולים שנצברו 5.4 ± 3.3 5.5 ± 3.8 סה”כ EtOH נצרך (גרם) ** 16.8 ± 7.6 25.6 ± 15.0 מספר לחיצות על הכפתור 2035.2 ± 2657.1 2940.7 ± 5179.5 מספר לחיצות על כפתורים כוזבים 445.7 ± 828.2 585.0 ± 1112.4 סה”כ זמן הטבה 1146.9 ± 1277.3 1460.0 ± 1643.3 שיעור ממוצע של לחיצה על כפתור 1.9 ± 1.1 2.3 ± 1.6 כפתור שווא לוחץ על שבר 0.12 ± 0.12 0.16 ± 0.14 כפתור שווא לוחץ על שבר 0.12 ± 0.12 0.16 ± 0.14 טבלה 1: הבדלי מין במדדי השתייה. הפאנל הראשון מדווח על מדדי מעקב אחר ציר הזמן (TLFB) של 90 יום. זכרים ונקבות לא היו שונים באופן משמעותי (p > 0.05) בכל מדדי היסטוריית השתייה, מה שמצביע על כך שהם שתו באופן דומה מחוץ למעבדה. הפאנל השני מציג את מדדי הצריכה של ההפעלה. זכרים ונקבות היו שונים באופן משמעותי רק בכמות הכוללת של אתנול שנצרכה (**p = 0.005). הבדל זה תואם את הבדלי המין בסך כל מי הגוף, וככל הנראה משקף את ההבדל בצריכה הדרושה כדי להשיג שיא דומה של BrACs. מגיבים נמוכים (N = 45) מגיבים גבוהים (N = 39) היסטוריית שתייה: סה”כ משקאות* 73.5 ± 48.4 116.4 ± 129.4 ימי שתייה 24.8 ± 13.6 28.7 ± 13.7 משקאות ליום 3.2 ± 1.6 3.7 ± 2.3 ימי שתייה כבדה* 5.7 ± 7.4 9.6 ± 12.6 אמצעי הפעלה: שיא BrAC** 26.4 ± 12.4 47.9 ± 20.0 ממוצע BrAC** 12.6 ± 9.5 33.8 ± 17.4 סך כל התגמולים שנצברו** 2.5 ± 1.6 8.7 ± 1.9 סה”כ EtOH נצרך (גרם) ** 15.2 ± 6.6 29.1 ± 14.4 מספר לחיצות על כפתורים** 225.1 ± 242.1 5191.8 ± 5046.0 מספר לחיצות שווא על כפתור** 37.9 ± 75.3 1080.5 ± 1240.9 סה”כ זמני תגמול** 386.4 ± 961.3 2393.7 ± 1246.9 שיעור ממוצע של לחיצת כפתור** 1.7 ± 1.4 2.6 ± 1.4 כפתור שווא לוחץ על שבר** 0.09 ± 0.11 0.20 ± 0.13 טבלה 2: הבדלים בין מגיבים נמוכים וגבוהים במדדי היסטוריית השתייה. הטבלה מדווחת על מדדי מעקב אחר ציר הזמן של 90 יום (TLFB) ומדדי ניהול עצמי תוך ורידי (IV-ASA). מגיבים נמוכים ומגיבים גבוהים היו שונים באופן משמעותי בסך המשקאות ובמספר ימי השתייה הכבדה (כל p של < 0.05). הבדלים אלה מצביעים על כך שלמשתתפים אלה יש היסטוריית שתייה שונה שהשתקפה גם בהתנהגות יחסי הציבור שלהם במעבדה. למגיבים נמוכים היו מדדי IV-ASA נמוכים משמעותית מאשר למגיבים גבוהים (כל < p 0.001). מבנה ממוצע ± S.D. (אחוזים) מין נקבה 38 (45.2%) זכר 46 (54.8%) גזע לבן 57 (67.9%) אפרו-אמריקאי/שחור 12 (14.3%) אסיאתי 9 (10.7%) גזע מעורב 5 (6.0%) ידוע 1 (1.2%) גיל 24.8 ± 3.0 שנות חינוך 15.9 ± 3.0 הכנסות משק הבית חציון $30,000–$39,999 טבלה 3: דמוגרפיה של המדגם האנליטי. טבלה זו נותנת פירוט של המאפיינים של המדגם שלנו.

Discussion

פרוטוקול זה מספק ראיות לכך שהליך ניהול עצמי של אלכוהול תוך ורידי ביחס פרוגרסיבי מודד בהצלחה מוטיבציה לצריכת אלכוהול בבני אדם. המתודולוגיה מרחיבה את המודל הפרה-קליני המקורי של יחס פרוגרסיבי לבני אדם37. תוצאות הבדיקה החוזרת מצביעות על כך שפרדיגמה זו מספקת פרוטוקול אמין לבדיקת מוטיבציה לחיפוש אלכוהול בביקורים חוזרים ונשנים. פרוטוקול זה רגיש גם לשונות בהתנהגות צריכת אלכוהול במהלך מפגש, מדדים שעשויים להשפיע על המוטיבציה לאלכוהול, כגון ציפיות אלכוהול, ולקשר הבדלים בהיסטוריית השתייה האחרונה ועשויים לשקף את התגובות הסובייקטיביות בתוך הפגישה לאלכוהול. תמיכה ביעילות של הליך זה פורסמה גם במקומות אחרים, מראה תגובה סובייקטיבית גדולה יותר במונחים של רצון יותר אלכוהול27,28,29,38 וצריכה גדולה יותר של אלכוהול 39.

מכיוון שמתן תוך ורידי של אלכוהול משולב עם חישובים מותאמים אישית מבוססי PBPK של שיעור העירוי, מושג שיפור משמעותי בשיטות אלכוהול אוראליות (שיכולות להיות בהפרש של פי 3-4)19. CAIS מפחית באופן משמעותי את ההבדלים הבין-אישיים הללו בחלוקה ובחיסול של אלכוהול על ידי עקיפת ספיגת מערכת העיכול. באמצעות אלגוריתם מבוסס מודל PBPK20 שהוזכר לעיל, המערכת קובעת את המסלול המצטבר של BrAC, אשר לאחר מכן יכול להיות מותאם על ידי החוקר עבור הפרוטוקול הספציפי שלהם22,23,27.

פרוטוקול זה מספק פלטפורמה לצריכת אלכוהול שקל לשנות כדי להתאים למאפיינים הנחקרים בקבוצת המשתתפים וניתן להתאים אותה כך שתשקף את שאלת העניין. לדוגמה, הכללת שלב פרימינג הייתה ספציפית למחקר זה; אפשרויות אחרות הן להסיר את שלב הפרימינג או לספק רמת יעד או חשיפה מסוימת. שינויים כאלה כוללים התאמות למאפייני התגמול, העבודה הנדרשת להשגת תגמול, תזמון אספקת האלכוהול, אורך המחקר, ניתוק הבטיחות והיכולת לכלול תגמול חלופי, בדרך כלל פלצבו (למשל, מלוחים).

בניסויים המשתמשים בבליעה של אלכוהול, תשומת לב לחששות בטיחות מגבילה את כמות האלכוהול הזמינה למשתתף למסירה במהלך מחקר; השיא המתקבל BrAC הוא בדרך כלל נמוך בהרבה ממה שמשתתף היה צורך מחוץ למעבדה. באמצעות עירוי תוך ורידי בשילוב עם מודלים מותאמים אישית בזמן אמת של PBPK של המסלול העתידי של BrAC, המערכת שולטת בחשיפה. ניתן לקבוע מגבלת בטיחות, ולכל המשתתפים יש גישה לשיא BrACs האופייניים לשתייה מוגזמת אם יבחרו בכך. מגבלות הבטיחות המומלצות כיום הן 120 מ”ג/דצ”ל אצל שתיינים מתונים, 150 מ”ג/דצ”ל אצל שתיינים כבדים ו-180 מ”ג/דצ”ל אצל שתיינים תלויים. בפרדיגמת הגישה החופשית, חלק מהשתיינים עדיין יגיעו לגבולות אלה וישמרו עליהם. בפרדיגמת יחסי הציבור, ניתן להגביל את חשיפת השיא של BrAC על ידי ציון רצף דרישות העבודה, בהתחשב בחשיפת התגמול המצטברת שנבחרה. על ידי שימוש בשיטה של יחס פרוגרסיבי, התוצאה המשמשת למדידת הרצון לאלכוהול היא כמות העבודה המיוצרת כדי לקבל חשיפה לאלכוהול המספקת את הרצון הזה. בנוסף, מידת לחיצות הכפתורים הכוזבות עשויה להיות מגבלה. גורמים אחרים יכולים להשפיע על מספר לחיצות הכפתורים הכוזבות, כגון עייפות, סוג הכפתור שבו נעשה שימוש (הכפתור שלנו לעומת לחיצה על עכבר) או הרעלת אלכוהול. וריאציות של גישה זו כפי שיושמו על ידי Plawecki et al. שימשו כדי להתגבר על מגבלה זו באמצעות מטלת יחסי ציבור שונה הנקראת מטלת תשומת הלב המתמדת (CAT)25,26.

המגבלה החשובה ביותר היא היעדר הגדרה נטורליסטית שכן הליך זה נעשה בדרך כלל במסגרת בית חולים או מעבדה ומשתמש בשיטה של מתן אלכוהול מחוץ לחוויית המשתתף. באופן מועיל יותר, על ידי ביטול רמזים סביבתיים לצריכת אלכוהול, אילוצים אלה מאפשרים לנסיינים את הגמישות להכניס את אותם אלמנטים בחזרה לניסוי. לדוגמה, ניתן לעצב את מסך המחשב כך שיכלול הגדרת בר, ניתן לשנות את החדר שבו נערך הניסוי כך שייראה יותר כמו בר, ניתן להציג גם רמזים חוש הריח של אלכוהול או רמזים חזותיים של אלכוהול.

המשמעות של שיטה זו היא שהיא מספקת שליטה ישירה על חשיפה מצטברת ל- BrAC, טווח תשואה וגמישות במונחים של אספקת אלכוהול ששיטות אלכוהול דרך הפה אינן יכולות לספק. חשוב לציין כי פרדיגמת הניהול העצמי של אלכוהול תוך ורידי ביחס פרוגרסיבי מתרגמת את מאמץ העבודה לחשיפות עקביות בתוך המשתתפים ולרוחבם ומניבות תוצאות הניתנות למדידה בקלות. קובץ ההגדרה המגדיר רצפי עבודה וחשיפות תגמול מצטברות הוא פשוט לשינוי והתאמה לניסויים. שיטה חלופית לרישום עבודה המשתמשת באלכוהול IV וביחס פרוגרסיבי כוללת רכיב קשב25,26. שיטה זו דורשת מהמשתתף לעבוד עבור האלכוהול על בסיס ביצוע משימה הדורשת תשומת לב מתמדת לביצוע מוצלח. שיטה זו מתאימה את עצמה כדי לפצות הן על ההשפעות של אלכוהול, כמו גם עייפות.

אחד היישומים החשובים ביותר לשיטה זו הוא פיתוח תרופות בסביבת המעבדה. היישום של מערכת זו על אוכלוסיות קליניות רלוונטיות הוא כיוון מבטיח וחשוב ביותר כדי לקבוע את היעילות של תרופות על מוטיבציה לתגמולי אלכוהול. בדיקה חוזרת של פרוטוקול זה תומכת באמינות הצעדים, בעוד יחס פרוגרסיבי מקל על החשש של שתיינים כבדים יותר להגיע לתקרת BrAC תוך שמירה על מדד המתייחס ישירות למוטיבציה לחפש אלכוהול. יתר על כן, השימוש בפרוטוקול זה עשוי לספק הזדמנות טובה יותר לבחון גורמים גנטיים וסביבתיים של חיפוש אלכוהול.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

עבודה זו נתמכה על ידי המכון הלאומי להתמכרות לאלכוהול ואלכוהוליזם המחלקה למחקר קליני וביולוגי (Z1A AA 000466). תוכנת CAIS פותחה בתמיכתם של שון אוקונור, מרטין פלווצקי, ג’יימס הייז וויקטור ויטביצקי מהמרכז לחקר האלכוהול באינדיאנה (P60 AA 07611). מרטין פלווצקי נתמך גם על ידי NIAAA R01 AA027236. פרדיגמות CAIS-PR פותחו בתמיכה נוספת של אולריך צימרמן ווויג’יי רמצ’נדאני. המחברים מודים לד”ר מרי לי, לד”ר ננסי דיאזגרנדוס, לד”ר דיוויד ט. ג’ורג’, ולאחות המטפלת לה טויה סיוול על התמיכה הרפואית ובטיחות הניטור של המשתתפים, כמו גם לד”ר רזא מומנאן על התמיכה המבצעית. המחברים רוצים גם להודות לצוות של בית החולים יום 5-SW ומרפאת אלכוהול 1-HALC במרכז הקליני NIH. המחברים מודים לעוזרי המחקר על תמיכתם המבצעית במחקר, כולל מולי זמטקין, ג’ונתן ווסטמן, קריסטין קורי, לורן בלאו וקורטני ווהן. לבסוף, המחברים מודים ומעריכים את הפיקוח הקליני וההדרכה של ד”ר דניאל האמר המנוח.

Materials

Alcohol Infusate AKORN Pharmaceuticals https://www.akorn.com/ 95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote
Breath Alcohol Meter  Draeger models 6820 or 5820 Draeger Safety Diagnostics https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820 To collect breathalyzer readings
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) Indiana University To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki
Digital Refractometer Atago PR-32α (atago-usa.com) To test the alcohol concentration of the infusate
Griffin Powermate buttons CDW Government Inc. Item was discontinued 2018; currently working on a replacement
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/ Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website.
Laptop/Computer CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook
_type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22)		 OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment.
Secure Dongle SecuTech https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb For CAIS software and data storage
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M CDW Government Inc. StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M – ICUSB232V2 – – (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter CDW Government Inc. StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter – ICUSB232C2 – – (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh To connect laptop to IV pump
USB extension cable 12' CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh To connect and extend the button in reach of the participant
VGA Cable 12' BestBuy https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115 To  connect monitor to laptop
DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Li, T. K., McBride, W. J. Pharmacogenetic models of alcoholism. Journal of Clinical Neuroscience. 3, 182-188 (1995).
  2. Li, T. K. Pharmacogenetics of responses to alcohol and genes that influence alcohol drinking. Journal of Studies on Alcohol and Drugs. 61, 5-12 (2000).
  3. Li, T. K., et al. Alcohol reinforcement and voluntary ethanol consumption. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 25 (5), 117-126 (2001).
  4. O’Malley, S. S., Krishnan-Sarin, S., Farren, C., Sinha, R., Kreek, M. J. Naltrexone decreases craving and alcohol self-administration in alcohol-dependent subjects and activates the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Psychopharmacology (Berl). 160 (1), 19-29 (2002).
  5. Drobes, D. J., Anton, R. F., Thomas, S. E., Voronin, K. A clinical laboratory paradigm for evaluating medication effects on alcohol consumption: naltrexone and nalmefene. Neuropsychopharmacology. 28, 755-764 (2003).
  6. Anton, R. F., Drobes, D. J., Voronin, K., Durazo-Avizu, R., Moak, D. Naltrexone effects on alcohol consumption in a clinical laboratory paradigm: temporal effects of drinking. Psychopharmacology (Berl). 173 (1-2), 32-40 (2004).
  7. Sabino, V., et al. The sigma-receptor antagonist BD-1063 decreases ethanol intake and reinforcement in animal models of excessive drinking. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 34 (6), 1482-1493 (2009).
  8. Sabino, V., Cottone, P., Zhao, Y., Steardo, L., Koob, G. F., Zorrilla, E. P. Selective reduction of alcohol drinking in Sardinian alcohol-preferring rats by a sigma-1 receptor antagonist. Psychopharmacology (Berl). 205 (2), 327-335 (2009).
  9. Vendruscolo, L. F., et al. Corticosteroid-dependent plasticity mediates compulsive alcohol drinking in rats. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 32 (22), 7563-7571 (2012).
  10. Greene, A. S., Grahame, N. J. Ethanol dinking in rodents: is free-choice drinking related to the reinforcing effects of ethanol. Alcohol. 42, 1-11 (2008).
  11. June, H. L., Gilpin, N. W. Operant self-administration models for testing the neuropharmacological basis of ethanol consumption in rats. Current Protocols in Neuroscience. , 1-26 (2010).
  12. Haney, M., Spealman, R. Controversies in translational research: drug self-administration. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 403-419 (2008).
  13. Walsh, S. L., Donny, E. C., Nuzzo, P. A., Umbricht, A., Bigelow, G. E. Cocaine abuse versus cocaine dependence: cocaine self-administration and pharmacodynamic response in the human laboratory. Drug and Alcohol Dependence. 106, 28-37 (2010).
  14. Setiawan, E., et al. The effect of naltrexone on alcohol’s stimulant properties and self-administration behavior in social drinkers: influence of gender and genotype. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 35 (6), 1134-1141 (2011).
  15. Barrett, S. P., Pihl, R. O., Benkelfat, C., Brunelle, C., Young, S. N., Leyton, M. The role of dopamine in alcohol self-administration in humans: individual differences. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 18 (6), 439-447 (2008).
  16. Barrett, S. P., Tichauer, M., Leyton, M., Pihl, R. O. Nicotine increases alcohol self-administration in non-dependent male smokers. Drug and Alcohol Dependence. 81, 197-204 (2006).
  17. de Wit, H., McCracken, S. G. Ethanol self-administration in males with and without an alcoholic first-degree relative. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 14, 63-70 (1990).
  18. Davidson, D., Palfai, T., Bird, C., Swift, R. Effects of naltrexone on alcohol self-administration in heavy drinkers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 195-203 (1999).
  19. Ramchandani, V. A., Plawecki, M., Li, T. K., O’Connor, S. Intravenous ethanol infusions can mimic the time course of breath alcohol concentrations following oral alcohol administration in healthy volunteers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 33 (5), 938-944 (2009).
  20. Ramchandani, V. A., Bolane, J., Li, T. K., O’Connor, S. A physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model for alcohol facilitates rapid BrAC clamping. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 617-623 (1999).
  21. O’Connor, S., Ramchandani, V. A., Li, T. K. PBPK modeling as a basis for achieving a steady BrAC of 60 +/- 5 mg/dL within ten minutes. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 24, 426-427 (2000).
  22. Zimmermann, U. S., O’Connor, S., Ramchandani, V. A. Modeling alcohol self-administration in the human laboratory. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 13, 315-353 (2013).
  23. Zimmermann, U. S., Mick, I., Vitvitskiy, V., Plawecki, M. H., Mann, K. F., O’Connor, S. Development and pilot validation of computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE): a new method to study alcohol self-administration in humans. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 32 (7), 1321-1328 (2008).
  24. Zimmermann, U. S., et al. Offspring of parents with an alcohol use disorder prefer higher levels of brain alcohol exposure in experiments involving computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE). Psychopharmacology (Berl). 202 (4), 689-697 (2009).
  25. Plawecki, M. H., et al. Voluntary intravenous self-administration of alcohol detects an interaction between GABAergic manipulation and GABRG1 polymorphism genotype: a pilot study. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 37, 152-160 (2013).
  26. Plawecki, M. H., et al. Sex differences in motivation to self-administer alcohol after 2 weeks of abstinence in young-adult heavy drinkers. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 42 (10), 1897-1908 (2018).
  27. Cyders, M. A., et al. Translating pre-clinical models of alcohol seeking and consumption into the human laboratory using intravenous alcohol self-administration paradigms. Addiction Biology. 26 (6), 13016 (2021).
  28. VanderVeen, J. D., et al. Negative urgency, mood induction, and alcohol seeking behaviors. Drug and Alcohol Dependence. 165, 151-158 (2016).
  29. Cyders, M. A., et al. Gender-specific effects of mood on alcohol-seeking behaviors: Preliminary findings using intravenous alcohol self-administration. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 40 (2), 393-400 (2016).
  30. O’Connor, S., Morzorati, S., Christian, J., Li, T. K. Clamping breath alcohol concentration reduces experimental variance: application to the study of acute tolerance to alcohol and alcohol elimination rate. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 22 (1), 202-210 (1998).
  31. Sobell, L. C., Sobell, M. B. Timeline follow-back: a technique for assessing self-reported alcohol consumption. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biochemical Methods. , 41-72 (1992).
  32. Babor, T. F., Kranzler, H. R., Lauerman, R. J. Early detection of harmful alcohol consumption: comparison of clinical, laboratory, and self-report screening procedures. Addictive Behaviors. 14 (2), 139-157 (1989).
  33. Sullivan, J. T., Sykora, K., Schneiderman, J., Naranjo, C. A., Sellers, E. M. Assessment of alcohol withdrawal: The revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar). British Journal of Addiction. 84, 1353-1357 (1989).
  34. Rohsenow, D. J. Drinking habits and expectancies about alcohol’s effects for self versus others. Journal of Consulting and Clinical Psychology. 51 (5), 752-756 (1983).
  35. Bohn, M. J., Krahn, D. D., Staehler, B. A. Development and initial validation of a measure of drinking urges in abstinent alcoholics. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 19 (3), 600-606 (1995).
  36. Fischman, M. W., Foltin, R. W. Utility of subjective-effects measurements in assessing abuse liability of drugs in humans. British Journal of Addiction. 86 (12), 1563-1570 (1991).
  37. Richardson, N. R., Roberts, D. C. Progressive ratio schedules in drug self-administration studies in rats: a method to evaluate reinforcing efficacy. Journal of Neuroscience Methods. 66 (1), 1-11 (1996).
  38. Farokhnia, M., et al. Exogenous ghrelin administration increases alcohol self-administration and modulates brain functional activity in heavy-drinking alcohol-dependent individuals. Molecular Psychiatry. 23 (10), 2029-2038 (2018).
  39. Bujarski, S., Jentsch, J. D., Roche, D., Ramchandani, V. A., Miotto, K., Ray, L. A. Differences in the subjective and motivational properties of alcohol across alcohol use severity: application of a novel translational human laboratory paradigm. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 43 (9), 1891-1899 (2018).

Tags

Progressive-ratioAlcohol Self-administrationAlcohol RewardAlcohol Use DisorderRisky DrinkingMedicationIntravenousHuman ParticipantsComputer ControlSoftwareExperiment Setup

Play Video
PDF
DOI
DOWNLOAD MATERIALS LIST
Cite This Article
Stangl, B. L., Byrd, N. D., Soundararajan, S., Plawecki, M. H., O’Connor, S., Ramchandani, V. A. The Motivation for Alcohol Reward: Predictors of Progressive-Ratio Intravenous Alcohol Self-Administration in Humans. J. Vis. Exp. (182), e63576, doi:10.3791/63576 (2022).
Download Citation
Reprints and Permissions

View Video

✖

To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

CAPTCHA Image
Play CAPTCHA Audio
Refresh Image