الهيتزرريليشن المباشر بمساعدة الميكروويف من الكيتونات باستخدام الحفز المعدني الانتقالي
Summary
مركبات هيتوارريل هي جزيئات هامة تستخدم في التوليف العضوي والكيمياء الطبية والبيولوجية. يوفر الهيتيروريليشن بمساعدة الميكروويف باستخدام الحفز بالاديوم طريقة سريعة وفعالة لإرفاق الهيتيروريل مويتيس مباشرة إلى ركائز الكيتون.
Abstract
Heteroarylation يدخل شظايا heteroaryl إلى الجزيئات العضوية. على الرغم من العديد من ردود الفعل المتاحة المبلغ عنها لarylation عن طريق الحفز المعدني الانتقال، والأدب على heteroarylation مباشرة نادرة. وجود الذرات الغيرية مثل النيتروجين والكبريت والأكسجين غالبا ما تجعل heteroarylation حقل بحث صعب بسبب التسمم المحفز ، وتحلل المنتج والباقي. هذا البروتوكول تفاصيل عالية الكفاءة α-C (sp3) heteroarylation من الكيتونات في الأشعة الميكروويف. العوامل الرئيسية لنجاح heteroarylation تشمل استخدام XPhos Palladacycle الجنرال 4 محفز، قاعدة الزائدة لقمع ردود الفعل الجانبية وارتفاع درجة الحرارة والضغط الذي تحقق في قارورة رد فعل مختومة تحت تشعيع الميكروويف. وقد تميزت مركبات الهيتورريلالتي التي أعدتها هذه الطريقة بشكل كامل بالتحليل الطيفي للرنين المغناطيسي النووي بالبروتون(1H NMR)، والتحليل الطيفي للرنين المغناطيسي النووي الكربوني(13C NMR)، وقياس الطيف الكتلي عالي الدقة (HRMS). هذه المنهجية لديها العديد من المزايا على السوابق الأدبية بما في ذلك نطاق الركيزة واسعة، وقت الاستجابة السريعة، إجراء أكثر اخضرارا والبساطة التشغيلية عن طريق القضاء على إعداد وسيطة مثل الأثير السيليل إينول. وتشمل التطبيقات الممكنة لهذا البروتوكول، على سبيل المثال لا الحصر، التوليف الموجه نحو التنوع لاكتشاف الجزيئات الصغيرة النشطة بيولوجيا، وتوليف الدومينو لإعداد المنتجات الطبيعية وتطوير ليغاند للنظم الحفازة المعدنية الانتقالية الجديدة.
Introduction
تتفاعل الموجات الدقيقة مع المواد من خلال التوصيل الأيوني أو الاستقطاب القطبي لتوفير التدفئة السريعة والمتجانسة. وقد اكتسبت ردود الفعل العضوية بمساعدة الميكروويف شعبية متزايدة في مختبرات البحوث بعد التقرير الأول للتوليف العضوي السريع في عام 19861. على الرغم من أن الطبيعة الدقيقة لتسخين الميكروويف ليست واضحة ووجود تأثير ميكروويف “غير حراري” لا يزال قيد المناقشة ، فقد لوحظت تحسينات كبيرة في معدل التفاعلات العضوية بمساعدة الميكروويف وتم الإبلاغ عنها2. ردود الفعل البطيئة التي عادة ما تستغرق ساعات أو أيام لإنهاء وقد تم الإبلاغ عن الانتهاء في غضون دقائق تحت إشعاع الميكروويف3،4،5،6. وذكرت ردود الفعل العضوية الصعبة التي تتطلب طاقة تنشيط عالية مثل الخلايا وبناء المواقع التي أعاقت ستريكا أن تكون ناجحة تحت إشعاع الميكروويف مع تحسين عوائد التفاعل والنقاء7. جنبا إلى جنب مع ميزات أخرى مثل ردود الفعل الخالية من المذيبات وردود فعل الدومينو، التوليف العضوي بمساعدة الميكروويف يوفر مزايا لا مثيل لها في تصميم ردود الفعل الصديقة للبيئة.
على عكس ما يعادله من الـ “أوليلايشن”، الذي تمت دراسته على نطاق واسع، نادراً ما تم الإبلاغ عن الهيتزريليشن، وخاصة على α-C (sp3) من مركبات الكربونيل، في الأدب8،9،10. وكان تقارير الأدب قليلة من α-heteroarylation من مركبات الكربونيل قيود كبيرة مثل كمية stoichiometric من المواد الحفازة، ضيق نطاق الركيزة، وعزل رد فعل وسيطة11،12،13. هناك العديد من التحديات للα-heteroarylation مباشرة من الكيتونات التي لا تزال في حاجة إلى حل من أجل جعلها نهجا عاما. أولا، الذرات التغايرة تميل إلى التنسيق إلى محفز المعادن الانتقالية وتسبب التسمم محفز14،15. ثانيا، α-H في أحادية (الغيرية) المنتج هو أكثر حمضية من تلك الموجودة في المواد بدءا. وبالتالي، فإنه يميل إلى رد فعل كذلك لجعل غير المرغوب فيها (bishetero) arylation أو (multihetero) منتجات التليل. ثالثاً، غالبًا ما تكون تكلفة مركبات الكربونيل أقل من مركبات الهيتوارريل، لذلك من العملي استخدام مركبات الكربونية الزائدة لدفع رد الفعل إلى الإكمال. ومع ذلك، فإن مركبات الكربونيل الزائدة غالباً ما تسبب التكثيف الذاتي، وهي مشكلة تواجه في كثير من الأحيان في مرحلة الانتقال المعدنية محفزة α-heteroarylation من مركبات الكربونبيل.
في هذا التقرير، نصف دراستنا الأخيرة حول الهيتوريلاليون α-C (sp3) المباشر للكيتونات باستخدام بروتوكول تفاعل بمساعدة الميكروويف. لمعالجة التحدي الأول ، تم استخدام التسمم المحفز الذي تمت مناقشته أعلاه ، والتنسيق القوي والليغاند المعيق بشكل ستريكالتقليل التسمم المحفز بواسطة الذرات الغيرية. وكان من المتوقع أيضا ligands ضخمة لإبطاء ردود الفعل الجانبية مثل (bishetero) arylation أو (multihetero) arylation16،17، التحدي الثاني المذكورأعلاه. لتقليل تأثير التحدي الثالث ، وتشكيل كيتون الذاتي التكثيف المنتجات الجانبية ، تم استخدام أكثر من 2 مكافئ ات من قاعدة لتحويل الكيتونات إلى enolates المقابلة لها. وقت رد الفعل الطويل وارتفاع درجة حرارة التفاعل ، جنبا إلى جنب مع التحديات المرتبطة على وجه التحديد مع الهيتروريل α -C (sp3) المباشر من الكيتونات ، وجعلها مرشحا مناسبا للبحوث التوليف العضوية بمساعدة الميكروويف.
Protocol
Representative Results
Discussion
تم تطوير المنهجية الموصوفة هنا للوصول إلى لبنات البناء التوليفية القيمة – مركبات الهيتمرويلل. بالمقارنة مع تقارير الأدبيات السابقة على heteroarylation ، أظهر اختيار هذا النظام الحفاز الحالي العديد من المزايا الهامة. أولا ، فإنه يتجنب استخدام حماية المجموعات ، وعزل وسيطة رد الفعل ، ومتطلبات قياس…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
يتم تقديم اعتراف للجهات المانحة للجمعية الكيميائية الأمريكية صندوق البحوث البترولية لدعم هذا البحث (PRF # 54968-UR1). كما تم دعم هذا العمل من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم (CHE-1760393). ونحن ممتنون لمركز NKU لتكامل العلوم والرياضيات، وبرنامج البحوث الدولية NKU-STEM، وقسم الكيمياء والكيمياء الحيوية للدعم المالي واللوجستي. كما نشكر مختبر قياس الطيف الكتلي لكلية العلوم الكيميائية في جامعة إلينوي في أوربانا شامبين للحصول على بيانات إدارة الموارد البشرية.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis – SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
