Une hétéroarylation directe de cétones assistée par micro-ondes à l’aide d’une catalyse métal de transition
Summary
Les composés hétérolaux sont des molécules importantes utilisées dans la synthèse organique, la chimie médicinale et biologique. Une hétéroarylation assistée par micro-ondes à l’aide de catalyse palladium fournit une méthode rapide et efficace pour attacher les moieties hétéroaryles directement aux substrats de cétone.
Abstract
L’hétéroarylation introduit des fragments d’hétéroaryles dans les molécules organiques. En dépit des nombreuses réactions disponibles rapportées pour l’arylation par catalyse de métal de transition, la littérature sur l’hétéroarylation directe est rare. La présence d’hétérotomes tels que l’azote, le soufre et l’oxygène font souvent de l’hétéroarylation un champ de recherche difficile en raison de l’empoisonnement par catalyseur, de la décomposition des produits et du reste. Ce protocole détaille une hétéroarylation directe très efficace des cétones sous l’irradiation micro-ondes. Les facteurs clés pour l’hétéroarylation réussie incluent l’utilisation de XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, la base excédentaire pour supprimer les réactions latérales et la température et la pression élevées obtenues dans une fiole de réaction scellée sous l’irradiation de micro-ondes. Les composés d’hétéroarylation préparés par cette méthode ont été entièrement caractérisés par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire de proton(1H NMR), la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire de carbone (13C NMR) et la spectrométrie de masse à haute résolution (HRMS). Cette méthodologie présente plusieurs avantages par rapport aux précédents littéraires, y compris la large portée du substrat, le temps de réaction rapide, la procédure plus verte et la simplicité opérationnelle en éliminant la préparation d’intermédiaires tels que l’éther ensilyl enol. Les applications possibles pour ce protocole comprennent, sans s’y limiter, la synthèse axée sur la diversité pour la découverte de petites molécules biologiquement actives, la synthèse des dominos pour la préparation de produits naturels et le développement de ligands pour de nouveaux systèmes catalytiques métalliques de transition.
Introduction
Les micro-ondes interagissent avec les matériaux par conduction ionique ou polarisation dipolaire pour fournir un chauffage rapide et homogène. Les réactions organiques assistées par micro-ondes ont gagné en popularité dans les laboratoires de recherche après le premier rapport pour la synthèse organique rapide en 19861. Bien que la nature exacte du chauffage par micro-ondes ne soit pas claire et que l’existence d’un effet micro-ondes « non thermique » soit encore en cours de débat, des améliorations tarifaires importantes pour les réactions organiques assistées par micro-ondes ont été observées et signalées2. Des réactions lentes qui prennent normalement des heures ou des jours à finir ont été rapportées pour être accomplies en quelques minutes sous l’irradiation de micro-ondes3,4,5,6. Des réactions organiques difficiles qui nécessitent une énergie d’activation élevée, comme les cyclisations et la construction de sites stéréossément entravés, ont été signalées comme étant efficaces sous l’irradiation des micro-ondes avec des rendements de réaction améliorés et la pureté7. Combinée à d’autres caractéristiques telles que des réactions sans solvants et des réactions domino, la synthèse organique assistée par micro-ondes offre des avantages inégalés dans la conception de réactions écologiques.
Contrairement à son équivalent d’arylation, qui a été largement étudié, l’hétéroarylation, en particulier sur le C(sp3) des composés carbonyles, a été rarement rapportée dans la littérature8,9,10. Les quelques rapports de littérature de l’hétéroarylation de la carbonylation ont eu de grandes limitations telles qu’une quantité stoichiometric des catalyseurs, la portée étroite de substrat, et l’isolement des intermédiaires de réaction11,12,13. Il y a plusieurs défis pour l’hétérolisation directe des cétones qui restent à résoudre afin d’en faire une approche générale. Tout d’abord, les hétérooatomes ont tendance à coordonner à la transition catalyseur métallique et causer l’empoisonnement catalyseur14,15. Deuxièmement, le produit d’arylation de l’i-H dans le mono(hétéro) est plus acide que ceux du matériau de départ. Ainsi, il a tendance à réagir davantage pour faire les produits indésirables (bishetero)arylation ou (multihetero)arylation. Troisièmement, les composés carbonyles ont souvent un coût inférieur à celui des composés hétéroaryl, il est donc pratique d’utiliser des composés carbonyles excédentaires pour conduire la réaction à l’achèvement. Cependant, l’excès de composés carbonyles causerait souvent l’autoconnsation, un problème fréquemment rencontré dans la transition métal-catalysé -hétéroarylation des composés carbonyl.
Dans ce rapport, nous décrivons notre étude récente sur l’hétéroarylation directe de cétones à l’aide d’un protocole de réaction assisté par micro-ondes. Pour relever le premier défi, l’empoisonnement par catalyseur discuté ci-dessus, la coordination fortement et les ligands stérilement entravés ont été utilisés pour réduire au minimum l’empoisonnement de catalyseur par des hétéroatomes. On s’attendait également à ce que les ligands encombrants ralentissent les réactions latérales telles que l’arylation (bishetero) ou (multihetero)arylation 16,17, le deuxième défi mentionné ci-dessus. Pour minimiser l’effet du troisième défi, la formation des produits secondaires côté auto-condensation cétone, plus de 2 équivalents de base a été utilisé pour convertir les cétones à leurs enolates correspondants. Le long temps de réaction et la température de réaction élevée, ainsi que les défis spécifiquement associés à l’hétéroarylation directe des cétones, en font un candidat approprié pour la recherche de synthèse organique assistée par micro-ondes.
Protocol
Representative Results
Discussion
La méthodologie décrite ci-contre a été développée pour accéder à de précieux éléments constitutifs de synthèse , des composés hétérolaux. Par rapport aux rapports de littérature précédents sur l’hétéroarylation, le choix de ce système catalytique actuel a montré plusieurs avantages significatifs. Tout d’abord, il évite l’utilisation de groupes de protection, l’isolement des intermédiaires réactifs, l’exigence de stoichiométrie des catalyseurs, et les temps de réaction<sup class="xref…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Il est reconnu aux donateurs de l’American Chemical Society Petroleum Research Fund pour appuyer cette recherche (PRF 54968-UR1). Ce travail a également été soutenu par la National Science Foundation (CHE-1760393). Nous remercions le NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, le NKU-STEM International Research Program et le Département de chimie et de biochimie pour leur soutien financier et logistique. Nous remercions également le Laboratoire de spectrométrie de masse de l’École des sciences chimiques de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign d’avoir obtenu des données sur le SGMR.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
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