Eine Mikrowellen-unterstützte direkte Heteroarylation von Ketonen mit Übergangsmetallkatalyse
Summary
Heteroaryl-Verbindungen sind wichtige Moleküle, die in der organischen Synthese, medizinischen und biologischen Chemie verwendet werden. Eine mikrowellengestützte Heteroarylation mit Palladiumkatalyse bietet eine schnelle und effiziente Methode, heteroaryl Moieties direkt an Ketonsubstraten anzubringen.
Abstract
Heteroarylation führt heteroaryle Fragmente in organische Moleküle ein. Trotz der zahlreichen verfügbaren Reaktionen, die über die Übergangsmetallkatalyse zur Arylation berichtet wurden, ist die Literatur über die direkte Heteroarylation rar. Das Vorhandensein von Heteroatomen wie Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff macht Heteroarylation aufgrund von Katalysatorvergiftungen, Produktzersetzung und dem Rest oft zu einem herausfordernden Forschungsfeld. Dieses Protokoll beschreibt eine hocheffiziente direkte Heteroarylation von Ketonen unter Mikrowellenbestrahlung. Schlüsselfaktoren für eine erfolgreiche Heteroarylation sind die Verwendung von XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, überschüssige Basis zur Unterdrückung von Seitenreaktionen und die hohe Temperatur und der hohe Druck, die in einer versiegelten Reaktionsflasche unter Mikrowellenbestrahlung erreicht werden. Die mit diesem Verfahren hergestellten Heteroarylationsverbindungen waren vollständig durch Protonen-Kernspinresonanzspektroskopie (1H NMR), Kohlenstoff-Kernspinresonanzspektroskopie (13C NMR) und hochauflösende Massenspektrometrie (HRMS) gekennzeichnet. Diese Methode hat mehrere Vorteile gegenüber Literaturpräzedenzfällen, einschließlich breiter Substratumfang, schnelle Reaktionszeit, grüneres Verfahren und operative Einfachheit durch die Beseitigung der Herstellung von Zwischenprodukten wie Silylenolether. Mögliche Anwendungen für dieses Protokoll sind unter anderem die diversitätsorientierte Synthese zur Entdeckung biologisch aktiver Kleinmoleküle, die Dominosynthese zur Herstellung natürlicher Produkte und die Ligandenentwicklung für neue Übergangsmetallkatalysatorsysteme.
Introduction
Mikrowellen interagieren mit Materialien durch ionische Leitung oder dipolare Polarisation, um eine schnelle und homogene Erwärmung zu ermöglichen. Mikrowellenunterstützte organische Reaktionen haben in Forschungslaboratorien nach dem ersten Bericht über die schnelle organische Synthese 1986 an Popularität gewonnen1. Obwohl die genaue Art der Mikrowellenheizung nicht klar ist und das Vorhandensein eines “nichtthermalen” Mikrowelleneffekts noch diskutiert wird, wurden signifikante Ratenverbesserungen für Mikrowellen-unterstützte organische Reaktionen beobachtet und berichtet2. Sluggish Reaktionen, die normalerweise Stunden oder Tage dauern, um zu beenden, wurden berichtet, innerhalb von Minuten unter Mikrowellenbestrahlung3,4,5,6abgeschlossen werden. Schwierige organische Reaktionen, die eine hohe Aktivierungsenergie erfordern, wie Zimperisierungen und der Bau von sterisch behinderten Stellen, wurden berichtet, dass sie unter Mikrowellenbestrahlung mit verbesserter Reaktionsausbeute und Reinheit7erfolgreich waren. In Kombination mit anderen Merkmalen wie lösungsmittelfreien Reaktionen und Dominoreaktionen bietet die Mikrowellen-gestützte organische Synthese unvergleichliche Vorteile bei der Gestaltung umweltfreundlicher Reaktionen.
Im Gegensatz zu seinem Arylationsäquivalent, das weithin untersucht wurde, wurde die Heteroarylation, insbesondere auf dem ‘-C(sp3) von Carbonylverbindungen, selten in der Literatur berichtet8,9,10. Die wenigen Literaturberichte über die Heteroarylation von Carbonylverbindungen wiesen große Einschränkungen auf, wie z. B. eine stoichiometrische Menge an Katalysatoren, einen engen Substratumfang und die Isolierung der Reaktionszwischenprodukte11,12,13. Es gibt mehrere Herausforderungen für die direkte A-Heteroarylation von Ketonen, die noch gelöst werden müssen, um es zu einem allgemeinen Ansatz zu machen. Zunächst neigen Heteroatome dazu, sich mit dem Übergangsmetallkatalysator zu koordinieren und eine Katalysatorvergiftung zu verursachen14,15. Zweitens ist das A-H im Mono(Hetero-)Arylationsprodukt saurer als das im Ausgangsmaterial. Daher neigt sie dazu, weiter zu reagieren, um die unerwünschten (Bishetero)arylation oder (multihetero)arylation Produkte zu machen. Drittens haben Carbonylverbindungen oft niedrigere Kosten als heteroaryl Verbindungen, so dass es praktisch ist, überschüssige Carbonylverbindungen zu verwenden, um die Reaktion bis zur Vollendung anzutreiben. Überschüssige Carbonylverbindungen würden jedoch häufig zu Selbstkondensation führen, ein häufig auftretendes Problem bei der Übergangmetallkatalystik von Carbonylverbindungen.
In diesem Bericht beschreiben wir unsere jüngste Studie zur direkten Heteroarylation von Ketonen mit Hilfe eines Mikrowellen-unterstützten Reaktionsprotokolls. Um der ersten Herausforderung zu begegnen, wurden die oben diskutierten Katalysatorvergiftungen, stark koordinierende und sterisch behinderte Liganden eingesetzt, um die Katalysatorvergiftung durch Heteroatome zu minimieren. Auch sperrige Liganden sollten die Obenauftreten verlangsamen, wie z. B. (Bishetero-)Arylation oder (Multihetero-)Arylation16,17, die zweite oben erwähnte Herausforderung. Um die Wirkung der dritten Herausforderung, der Bildung der Keton-Selbstkondensations-Seitenprodukte, zu minimieren, wurden mehr als 2 Äquivalente der Basis verwendet, um Ketone in ihre entsprechenden Enolate umzuwandeln. Die lange Reaktionszeit und die hohe Reaktionstemperatur, zusammen mit den Herausforderungen, die speziell mit der direkten Heteroarylation von Ketonen verbunden sind, machen sie zu einem geeigneten Kandidaten für die Mikrowellen-gestützte organische Syntheseforschung.
Protocol
Representative Results
Discussion
Die hier beschriebene Methode wurde entwickelt, um auf wertvolle Synthesebausteine zuzugreifen – heteroaryle Verbindungen. Im Vergleich zu Präzedenzliteraturberichten über Heteroarylation zeigte die Wahl dieses aktuellen katalytischen Systems mehrere signifikante Vorteile. Erstens vermeidet es die Verwendung von Schutzgruppen, die Isolierung von reaktiven Zwischenprodukten, die Stoizimetrieanforderung von Katalysatoren und die verlängerten Reaktionszeiten11,17</su…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Die Unterstützung dieser Forschung erfolgt an die Spender des American Chemical Society Petroleum Research Fund (PRF 54968-UR1). Diese Arbeit wurde auch von der National Science Foundation (CHE-1760393) unterstützt. Wir danken dem NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, dem NKU-STEM International Research Program und dem Department of Chemistry and Biochemistry für finanzielle und logistische Unterstützung. Wir danken auch dem School of Chemical Sciences Mass Spectrometry Laboratory an der University of Illinois at Urbana-Champaign für die Beschaffung von HRMS-Daten.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
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