tratados com Cefoperazone Rato Modelo de clinicamente relevante<em> Clostridium difficile</em> R20291 Strain

Clostridium difficile é um anaeróbio,, bacilo formador de esporos gram-positivo que causa diarreia com risco de vida ^1. Infecção por C. difficile (CDI) está associada com aumento da morbidade e mortalidade humana e resulta em mais de US $ 4,8 bilhões em custos de saúde por ano ^1-4. Em 2013, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças categorizados C. difficile como um risco de resistência a antibióticos urgente, indicando que ele representa uma ameaça urgente de saúde pública ^1. Atualmente, o tratamento antibiótico com vancomicina e metronidazol são considerados o padrão de cuidado para CDI ^5. Infelizmente, a recorrência de CDI após o sucesso do tratamento com antibióticos é elevada, ocorrendo em 20 – 30% dos pacientes ^2,5-7. Portanto, a descoberta de novas terapias contra este agente patogénico entérico é necessário. Para avaliar terapêuticas contra a C. difficile, um modelo animal de uma aproximação da doença humana em ACestirpe linically relevante é necessária.

Inicialmente, os postulados de Koch foram estabelecidos para C. difficile em 1977 usando um modelo de hamster sírio tratados com clindamicina ^8. Este modelo ainda é utilizado hoje para investigar os efeitos de toxinas C. difficile na patogênese ^9,10. No entanto, CDI no modelo de hamster resulta em altas taxas de mortalidade e não harmoniza as manifestações de doenças crónicas insidiosas que pode ser visto em humanos com CDI ^10,11. Com base na acessibilidade e reagente disponibilidade de plataformas de murino em pesquisa, um modelo de mouse CDI é relevante.

Em 2008, um modelo de ratinho robusta de CDI foi estabelecida tratando ratos com um cocktail de antibióticos em água potável (canamicina, a gentamicina, a colistina, metronidazol e a vancomicina) durante 3 dias, seguido de uma injecção intraperitoneal de ¹² de clindamicina. Este ratos rendido suscetíveis a colite CDI e grave. Dependerdendo da dose de inoculo administrada, uma gama de sinais clínicos e letalidade pode ser observada usando este modelo. Desde essa altura, vários regimes de antibióticos que têm sido investigados alterar a microbiota intestinal murino, diminuindo a resistência à colonização ponto em que o C. difficile pode colonizar o tracto gastrointestinal (revisto em Best et al. E Lawley & Young) ^13,14.

Mais recentemente, um amplo espectro de cefalosporina, cefoperazona, dada na água de beber durante 5 ou 10 dias reprodutível torna camundongos suscetíveis ao CDI ^15. Uma vez que a administração de cefalosporinas de terceira geração estão associados com um risco aumentado de CDI em seres humanos, o uso do modelo de cefoperazona reflecte com mais precisão da doença ¹⁶ de ocorrência natural. Ratinhos susceptíveis a C. difficile tratados com cefoperazona foram desafiados com ambos os esporos de C. difficile e células vegetativas de uma variedade de estirpes que varia em clínicarelevância e virulência ^17. Apesar de alguns dos estudos originais utilizando C. difficile células vegetativas como a forma infecciosa, esporos de C. difficile são considerados o principal modo de transmissão ^18.

Na última década, C. difficile R20291, um NAP1 / BI / 027 tensão, surgiu, causando epidemias de CDI ^19,20. Procurou-se determinar o curso clínico da doença quando os ratos tratados com cefoperazona foram desafiados com a estirpe de C. difficile clinicamente relevante e geneticamente-tratável, R20291. Este protocolo detalha o curso clínico, incluindo perda de peso, a colonização bacteriana, toxina da citotoxicidade, e alterações histopatológicas no tracto gastrointestinal dos ratinhos infectados com esporos de C. difficile R20291. Em geral, este modelo de rato revela-se uma plataforma experimental para o CDI aproximação doença humana. Este modelo de ratinho caracterizado pode assim ser utilizada para avaliar os efeitosde novas terapêuticas no melhoramento da doença clínica e no restabelecimento da colonização da resistência contra a C. difficile.