The 4 Mountains Test: A Short Test of Spatial Memory with High Sensitivity for the Diagnosis of Pre-dementia Alzheimer's Disease

Dennis Chan; Laura Marie Gallaher; Kuven Moodley; Ludovico Minati; Neil Burgess; Tom Hartley

doi:10.3791/54454

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Behavior

El 4 Montañas de prueba: una prueba corta de la memoria espacial con alta sensibilidad para el diagnóstico de pre-demencia Enfermedad de Alzheimer

Published: October 13, 2016

doi:

10.3791/54454

Dennis Chan¹, Laura Marie Gallaher², Kuven Moodley², Ludovico Minati³, Neil Burgess⁴, Tom Hartley⁵

¹Department of Clinical Neurosciences,University of Cambridge, ²Clinical Imaging Sciences Centre,Brighton and Sussex Medical School, ³U.O. Direzione Scientifica,Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, ⁴Institute of Cognitive Neuroscience,University College London, ⁵Department of Psychology,University of York

Summary

This article describes the 4 Mountains Test (4MT), a hippocampus-dependent test of working allocentric spatial memory. The hippocampus is affected early in Alzheimer’s disease (AD) and this article outlines the 4MT methodology and results of patient testing, which demonstrates the value of the 4MT in the diagnosis of pre-dementia AD.

Abstract

Este protocolo describe la administración de la prueba 4 Montañas (4MT), una breve prueba de memoria espacial, en el que la memoria para la disposición topográfica de cuatro montañas dentro de un paisaje generado por computadora se prueba utilizando un paradigma retardada-partido a la muestra. alocéntrica memoria espacial se evaluó mediante la alteración del punto de vista, colores y texturas entre la inicialmente presentada y imágenes de destino.

alocéntrica memoria espacial es una función clave del hipocampo, una de las regiones más antiguas del cerebro que se ven afectados en la enfermedad de Alzheimer (EA) y deterioro de la función del hipocampo es anterior a la aparición de la demencia. Se planteó la hipótesis de que el rendimiento en la 4MT ayudaría al diagnóstico de predemencia AD, que se manifiesta clínicamente como deterioro cognitivo leve (MCI).

El 4MT se aplicó a pacientes con MCI, estratificado basa además en estado de líquidos (LCR) ANUNCIO biomarcador cefalorraquídeo (10 MCI biomarcador positivo, 9 MCI biomarcador negativo), y con demencia AD leve, así como controles sanos. pruebas de comparación incluyeron pruebas de memoria y atención episódica ampliamente aceptadas como medidas sensibles de Alzheimer precoz. Los datos del comportamiento se correlacionaron con la RM medidas cuantitativas de la circunvolución del hipocampo, precuneus y cingular posterior.

Puntuaciones de 4 millones de toneladas fueron significativamente diferentes entre los dos grupos de MCI (p = 0,001), con una calificación de la prueba de ≤8 / 15 asociado con una sensibilidad del 100% y 78% de especificidad para la clasificación de MCI con biomarcadores AD positivos, es decir, predemencia AD. resultados de las pruebas 4MT correlacionan con el volumen del hipocampo (r = 0,42) y el espesor cortical del precuneus (r = 0,55).

En conclusión, el 4MT es eficaz en la identificación de las fases iniciales de la EA. La corta duración, facilidad de aplicación y puntuación, y las propiedades psicométricas favorables de la 4MT cumplir con la necesidad de un simple pero precisa prueba de diagnóstico para predemencia AD.

Introduction

La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más común de demencia y en la actualidad se entiende que las etapas de predemencia AD existir en la forma de una etapa clínicamente silenciosa "presintomático". Una etapa sintomática / "prodrómica", se manifiesta como deterioro cognitivo leve (MCI), en la que los individuos presentan deterioro cognitivo (típicamente deterioro de la memoria) pero retienen la independencia funcional y las actividades de la vida diaria conservados ^1. Este nuevo examen clínico de la EA se refleja en los actuales conjuntos de criterios diagnósticos para el TDA ^2,3.

El diagnóstico de la EA en sus fases predemencia es de vital importancia, no sólo para la provisión de mejor cuidado clínico, sino también a la luz de la llegada anticipada de tratamientos modificadores de la enfermedad para la EA, dado que este tipo de tratamientos es probable que sean más eficaces si se aplican en etapas anteriores de la enfermedad. Esto se ilustra por los recientes ensayos clínicos de la anti-amilosolanezumab drogas Identificación; mientras que los resultados iniciales no mostraron ningún efecto del tratamiento, la reevaluación de los datos sobre el subgrupo de pacientes del ensayo con una enfermedad más leve encontró un efecto significativo en los puntos finales cognitivas del ensayo ^4.

Sin embargo, debido a MCI AD es muy difícil distinguir clínicamente de otras causas de MCI, que también incluyen trastornos nonneurodegenerative tales como la ansiedad. Hay una necesidad, por tanto, para una prueba de que no sólo es sensible a la demencia relacionada con AD, sino también no invasivo y adecuado para su uso generalizado en la práctica de diagnóstico clínico de rutina. Este último requisito es crucial en vista de la alta prevalencia del deterioro cognitivo leve en el envejecimiento de la población, con una prevalencia estimada sobre 5 – 20% de la población del Reino Unido mayores de 65 años ^5, muchos de los cuales van a participar, clínicas de memoria basados en la comunidad no especialistas .

Las pruebas actuales no satisfacen esta necesidad. Las pruebas para detectar la demencia relacionada con la AD (como la RMpara determinar todo el cerebro o la atrofia del hipocampo) han reducido la sensibilidad cuando se aplica a las etapas de pre-demencia de ⁶ dC. El Mini Examen del Estado Mental (MMSE) ⁷ es la prueba cognitiva más ampliamente utilizado en clínicas de memoria, pero es insensible, no específica y tiene poca capacidad predictiva ^8. Pruebas basadas en biomarcadores, tales como estudios del LCR de amiloide / tau-amiloide PET o, son buenos predictores de conversión a demencia ^9, pero son invasivos y costosos, y su disponibilidad restringida para seleccionar clínicas especializadas se opone a su uso en la práctica clínica habitual.

El 4 Montañas de prueba (4MT) ¹⁰ puede satisfacer esta necesidad. El 4MT es una prueba corta de trabajar alocéntrica memoria espacial (que evalúa la capacidad de los participantes para recordar la configuración espacial de una serie de paisajes generados por ordenador desde un punto de vista desplazado), diseñado para reflejar el papel del hipocampo en la cognición espacial. El fundamento científico for el uso de una prueba de este tipo se basa en dos principios, tanto el apoyo de una extensa investigación. La primera es que el hipocampo y el lóbulo temporal medial relacionados con las estructuras (MTL) se ven afectados desde las primeras etapas de la EA. La evidencia de esto se obtiene a partir de estudios neuropatológicos de la EA, que han demostrado que la neurodegeneración se observa inicialmente dentro del MTL, con la participación de primera de la corteza entorrinal y, posteriormente, el hipocampo ^{11, 12.} Pérdida neuronal severa en estas regiones está presente incluso en el las etapas más tempranas de clínicamente evidente AD ^13. El segundo principio es que el hipocampo es críticamente involucradas en la memoria espacial. Esto origina a partir de la manifestación inicial de la actividad de tiro relacionada lugar de las neuronas del hipocampo en ratas con libertad de movimientos ^14, lo que condujo a la teoría del "mapa cognitivo" de la función del hipocampo ^15. El trabajo posterior ha indicado que el hipocampo humano tiene un papel similar, con acti-lugar relacionadovidad observó durante las grabaciones pre-quirúrgica de las neuronas del hipocampo de los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal ^16, y con la activación del hipocampo en los estudios de imagen funcional durante las tareas que involucran la memoria espacial ^17.

La tarea y estímulos 4MT se describen en Hartley et al. (2007) ^10. Los mismos estímulos se han utilizado en todos los estudios posteriores publicados hasta la fecha ^18-21.

Cada elemento de la 4MT se compone de 5 imágenes de paisajes generados por ordenador, como se muestra en la Figura 1. Los participantes ven una imagen de muestra y luego se requieren para elegir una imagen de destino de 4 alternativas, lo que demuestra el mismo lugar desde un punto de vista diferente. Las 3 imágenes restantes son láminas que muestran paisajes cuya topografía difiere sistemáticamente del paisaje de destino.

Figura 1. La prueba de cuatro montañas (4MT). (A) Todos los estímulos se basan en 4 millones de toneladas de alturas generadas por ordenador que contienen 4 montañas como lo ilustra un mapa de contornos de un ejemplo (véase el texto para más detalles). Las imágenes se representan con una cámara virtual colocado en uno de los indicados 7 lugares. (B) Los participantes ven una imagen de muestra que se estudian antes de ver cuatro imágenes diferentes (una diana que muestra el mismo lugar desde un punto de vista diferente, y 3 láminas que muestran diferentes lugares). Su tarea consiste en identificar el objetivo. (C) Ejemplo de una imagen de muestra de. (D) correspondiente objetivo y papel de aluminio imágenes (el blanco se ve arriba a la izquierda). Tenga en cuenta que todas las imágenes se muestran en la misma escala en la prueba, y ese punto de vista y otras características no espaciales se varían sistemáticamente entre la muestra y prueba las imágenes. Por favor, haga clicaquí para ver una versión más grande de esta figura.

Cada paisaje se compone de características topográficas similares: el plano del suelo con ondulaciones a pequeña escala, una gama de medio punto de la montaña (que define el horizonte en cada imagen), y 4 montañas prominentes de diferentes formas y tamaños. Un ejemplo se muestra como un mapa de contorno en la Figura 1A. Los estímulos se seleccionan de un gran número de paisajes, creado de tal manera que cada uno tiene una topografía mundial ambiguamente distinta dentro de la cual las características locales individuales son compartidos entre los elementos y entre objetivo y de lámina de paisajes. Paisajes utilizados para generar imágenes de papel de aluminio se crean mediante la variación de la forma tamaño y la ubicación de las montañas en el paisaje de muestra / objetivo. Esto proporciona un conjunto de láminas que comparten (en un grado similar en todos los artículos) las características topográficas de la zona, de tal manera que las estrategias no espaciales basados en la memoria para las características locales serían ineficaces. De ejemplo y de destino imágenes se procesan usando la misma topografíapero diferentes ubicaciones de la cámara. El objetivo del cambio de punto de vista es fomentar alocéntricos estrategias espaciales (que explotan representaciones espaciales que se sabe que existen dentro de la formación del hipocampo, ver Hartley et al., 2014 para una revisión reciente ²²⁾ y para desalentar estrategias basadas en representaciones egocéntricos o visuales ( que se sabe que existe fuera de la formación del hipocampo, ver Burgess, Jeffery y O'Keefe, 1999 ^23). El último tipo de información se ve perturbado por el cambio del punto de vista impredecible, sobre todo porque varias características topográficas son comunes a ambos objetivo y papel de aluminio paisajes. Para desalentar aún más las estrategias visuales coincidencia de patrones, la iluminación, los colores y texturas del paisaje y las condiciones meteorológicas son variadas entre la muestra y las imágenes de prueba. Cada punto comprende por lo tanto una imagen de muestra con un conjunto de características no espaciales, una imagen de destino que representa el mismo paisaje desde un punto de vista diferente y diferente no espacial fsticasoperativas y 3 imágenes de papel de aluminio con topografía distintas pero comparten características no espaciales con el objetivo.

Tras la demostración de que el rendimiento de la memoria espacial 4MT (Lugar de memoria; PM) se vio afectada de manera selectiva en pacientes con daño en el hipocampo focal, mientras que la percepción espacial (Lugar Percepción; PP), la memoria no espacial y la percepción no espacial fueron relativamente a salvo ^10, se aplicó esta prueba para los pacientes con la demencia. Los resultados de los grupos de investigación independientes mostraron que la 4MT podría diferenciar a los pacientes con demencia relacionada con AD, no sólo de los sujetos de control emparejados por edad, sino también de los pacientes con otros trastornos de demencia que causan ^{18, 19.}

Más recientemente, el 4MT se ha demostrado que discriminar a los pacientes de MCI con y sin evidencia de biomarcador de AD subyacente, que ilustra su utilidad potencial como una prueba clínica para predemencia ²⁰ AD. Como parte del mismo estudio, el 4MT se aplicó con éxito a unaMCI cohorte de pacientes reclutados de clínicas de memoria italianos, lo que demuestra la utilidad de esta prueba, el diseño de los cuales es independiente del lenguaje, en diferentes situaciones clínicas y culturales.

En este trabajo se describe la metodología 4MT y resume los resultados del estudio en pacientes con DCL, que se publican en su totalidad en el documento de Moodley et al. (2015) ^20. En este estudio, el rendimiento en la 4MT se comparó con las mediciones estructurales de las regiones cerebrales clave que participan en el procesamiento espacial, es decir, el hipocampo, precuneus y el giro cingulado posterior.

Protocol

1. Criterios de selección de los participantes Seleccione los individuos que no son ciegos a todo color y tienen normal o corregida a la visión normal. Preparación 2.Test Siente al paciente o participante de control en una habitación tranquila. Asegúrese de que el paciente o el control participante tiene gafas para corregir su visión, en su caso. 3. Prueba de práctica Instruir al participante de la siguiente manera: "En esta prueba, verá una imagen de un paisaje de montaña, que se debe estudiar con cuidado. Esa imagen será seguido por cuatro paisajes similares vistas desde diferentes puntos de vista y bajo diferentes condiciones de iluminación o el clima." "Uno de los cuatro cuadros muestra exactamente el mismo lugar que en la imagen anterior, aunque se muestra desde un punto de vista y las condiciones de iluminación o el clima ligeramente diferente. Su tarea es identificar cuál de los cuatro cuadros shoWS el mismo lugar que el que acaba de ver ". "Centrarse en el diseño de la escena (la forma y disposición de las montañas y otros accidentes geográficos). "¿Qué dibujo muestra el lugar en el cuadro anterior?" Instruir al participante para completar 3 artículos de práctica. Proporcionar información verbal en estos artículos cuando sea necesario, llamando la atención de los participantes a las características relevantes de los estímulos. Durante la fase práctica, instruir al participante para pedir una aclaración si no están seguros acerca de cualquier aspecto de la tarea, y reforzar las instrucciones originales como sea necesario, antes de proceder a los elementos de prueba. 4. Prueba Principal Informe al participante de que se les dará la prueba principal, incluyendo el número de preguntas que pueden esperar y la cantidad de tiempo que tendrán en cada uno. Por ejemplo: "Ahora vamos a hacer la prueba principal Hay 15 preguntas en total, una.d son iguales a las de la práctica que acaba de hacer. Voy a darle un corto tiempo para estudiar cada imagen, y entonces usted tiene alrededor de 20 segundos dentro de los cuales elegir su respuesta ". Presentar los elementos de prueba y las respuestas de registro, lo que permite al participante un total de 30 segundos para cada elemento. A su vez las páginas del cuadernillo de controlar el momento de la presentación del estímulo y la respuesta. Comience a contar cuando se presenta la imagen de muestra. Mostrar la imagen de muestra durante 8 s, luego girar a una página en blanco (1 seg), luego girar a la página que contiene las imágenes de respuesta (1 seg) y luego mostrar las imágenes de respuesta para un máximo de 20 segundos, o hasta que el participante indica su selección. Pedir al participante para indicar su respuesta señalando la imagen seleccionada. Detener el cronómetro cuando el participante y ha hecho su selección. Registre la respuesta del participante y el tiempo necesario para hacer que la respuesta en la hoja de respuesta correspondiente, sin dar retroalimentaciónde si la respuesta es correcta o no. 5.Test de puntuación Después de la sesión de pruebas, anotar el número total de respuestas correctas (un simple total de crudo).

Representative Results

El estudio se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki. Todos los participantes dieron consentimiento informado por escrito. Ética aprobación se obtuvo del Comité Ético de Investigación del Reino Unido del Sur y la Costa Este de Brighton y Sussex University Hospitals NHS Trust (referencias 10 / H1107 / 23 y 13 / LO / 0277, respectivamente). 21 pacientes con DCL fueron reclutados forma los Trastornos cognitivos en la Clínica Neurológica Hurstwood Parque Centro, Haywards Heath, West Sussex, Reino Unido. MCI fue diagnosticada de acuerdo con los criterios reconocidos internacionalmente 1, que especifican I) un informe subjetivo de deterioro cognitivo, corroboradas por un informante II) evidencia objetiva de deterioro cognitivo en pruebas formales III) ausencia de demencia y IV) las actividades conservadas de la vida diaria y funcional independencia. testi cognitiva objetivang se llevó a cabo utilizando cualquiera de Addenbrooke Cognitive Examination-Revisado 24 o la Prueba de Queen Square La detección de déficits cognitivos (EK Warrington 2003) en combinación con el Mini Examen del Estado Mental (MMSE) 7. Como parte de la rutina diagnóstica clínica, los pacientes fueron sometidos a evaluaciones clínicas y de laboratorio para excluir causas potencialmente tratables de deterioro cognitivo, tales como la deficiencia de vitamina B12 o disfunción de la tiroides. La presencia de enfermedad vascular cerebral significativo fue un criterio de exclusión del núcleo, como se evidencia por la carga de lesión vascular significativa en las imágenes (la presencia de infartos corticales, extensa y / o confluentes blanca hiperintensidades de la materia (HSB) y WMH> 10 mm de diámetro), y / o una Hachinski isquémica puntuación> 25 4. Los datos del paciente se compararon con los de controles sanos emparejados por edad (HC) sin una historia de deterioro cognitivo y con 11 pacientes con demencia relacionada con EA leve, diagnosticado de acuerdo con la McKhann criteria 26. El grupo de pacientes se dividió en MCI biomarcador MCI positivo (MCI + ve) y MCI negativo biomarcador (MCI-ve) subgrupos sobre la base de las pruebas de evidencia CSF biomarcador de la patología de la EA subyacente, es decir, CSF β-amiloide 1-42 y tau los niveles. Estado positivo / negativo biomarcador se determinó usando puntos de corte actualizados 27. La detección de biomarcadores positivos de LCR en pacientes con DCL (es decir, el MCI + ve subgrupo) cumpliría los criterios de diagnóstico para predemencia AD, denominados indistintamente como prodrómica AD 2 o MCI debido a AD 3. Dos pacientes con DCL no se sometieron a un análisis del LCR. Todos los sujetos fueron probados en una batería de pruebas neuropsicológicas, que incluyó pruebas de los siguientes dominios cognitivos: CI premórbido (Test Nacional de Lectura de Adultos, Nelson y Willison 1984) 28, la memoria episódica (Rey Auditory Prueba de Aprendizaje Verbal, RAVLT, Rey 1941) 29, la atención y la función ejecutiva (Trail Making Test A y B, Reitan 1958) 30, la función ejecutiva (fluidez léxica y semántica, Benton et al., 1994) 31, la memoria de trabajo (Digit Span , Blackburn y Benton 1957) 32 y más alto el procesamiento visual (decisión objeto de prueba de la prueba de percepción de espacio de objetos y visual) 33 La RMN se llevó a cabo en un escáner 1.5T con sede en el Centro de Ciencias Clínicas de imagen, Brighton y Sussex Medical School, Reino Unido. Los datos de resonancia magnética volumétrica T1 3D fueron adquiridas mediante una secuencia de eco de gradiente rápido de adquisición de la magnetización preparado, con 1 x 1 x 1 mm 3 tamaño de voxel, TI = 600 ms, TE = 4 ms, TR = 1160 ms. 2 pacientes con AD y 4 pacientes con DCL fueron incapaces de someterse a la RM. se reportaron correlaciones estructurales para el resto de participantes. <p class="jove_content" fo:keep-together.within-page = "1"> El grosor cortical se midió utilizando el paquete de código abierto FreeSurfer (Hospital General de Massachusetts, la Universidad de Harvard, Boston, MA, EE.UU.), que, como se detalla en otro lugar 34, consiste en la reconstrucción iterativa de la sustancia gris y blanca interfaz y la superficie pial, y posterior etiquetado con morphing no lineal a un atlas cerebral probabilístico. El atlas del cerebro probabilísticos Desikan se utilizó 35, con la circunvolución cingular posterior y precuneus seleccionadas como regiones de interés (ROI), lo que refleja su supuesto papel en la cognición espacial y su participación temprana en el año 36 DC, 37. Volúmenes del hipocampo totales se midieron usando el / FSL primera herramienta (FMRIB, Centro de Oxford para imágenes de resonancia magnética funcional del cerebro, Oxford, Reino Unido) 38. Las correlaciones no se determinaron para otras regiones del cerebro, lo que refleja la hipótesis de estudio. En particular, las correlaciones con el frontal del cerebroregiones no se calcularon ya que el rendimiento 4MT no se altera en pacientes con demencia frontotemporal 18, 19. Todos los grupos de estudio (MCI, AD, HC), y dentro de los subgrupos de biomarcadores MCI, fueron agrupados en términos demográficos (edad, sexo, años de educación) (Tabla 1). UN) HC MCI ANUNCIO pag n = 20 n = 21 n = 11 Género, M: F 07:13 15:06 05:06 0.06 Años de edad 62,6 (6,1) 68,1 (8,9) 66,2 (8,9) 0,1 Educación, años 12,1 (1,7) 11,7 (1,9) 12,4 (2,2) 0.58 SEGUNDO) -ve MCI MCI + ve pag n = 9 n = 10 Género, M: F 07:02 08:02 0.67 Años de edad 65 (9.5) 68,1 (6,2) 0.41 Educación, años 11,6 (1,9) 12.1 (2.1) 0.56 Duración de la enfermedad, años 3,8 (0,44) 3,7 (0,82) 0,8 Tabla 1. Datos demográficos de los participantes. Los datos presentados comomedia (desviación estándar) para A) todos los participantes agrupados de acuerdo con el estado cognitivo (HC = control sano, MCI = deterioro cognitivo leve, AD = pacientes con la enfermedad B) MCI de Alzheimer agrupan de acuerdo con el estado CSF AD biomarcador. Reproducido, con autorización, de Moodley et al. (2015) 20. Evaluación general neuropsychometric Los pacientes con DCM fueron perjudicados en pruebas de memoria episódica (RAVLT; retraso de la recuperación y la memoria de reconocimiento) y la función ejecutiva (Trail Making Test A y B). Por comparación, y en consonancia con su clasificación de diagnóstico, los pacientes con demencia relacionada con la AD fueron perjudicados en todos los dominios cognitivos (Tabla 2). Todos los participantes HC </ Strong> MCI ANUNCIO ANOVA HC vs MCI HC vs AD MCI vs AD PÁGINAS 4.9 4.3 2.8 F (2,49) = 16,0 p = 0,1 p <0,001 p = 0,001 -0.9 -1.2 -0.8 p <0,001 PM 11.1 7.6 4.6 F (2,49) = 32,0 p <0,001 p <0,001 p = 0,004 -2.1 -2.7 -1.3 p <0,001 participantes MCI HC MCI-ve MCI + ve ANUNCIO ANOVA PÁGINAS 4.9 4.9 3.9 2.8 F (3,46) = 13,8 -0.9 -1.2 -0.9 -0.8 p <0,001 PM 11.1 9.6 5.8 4.6 F (3,46) = 34,3 -2.1 -1.6 -2.3 -1.3 p <0,001 Comparaciones por pares HC vs MCI-ve HC vs MCI + ve HC vs AD MCIve- vs + ve MCI MCI-ve vs AD MCI + ve vs AD PÁGINAS p = 1,0 p = 0,06 p <0,001 p = 0,2 p <0,001 p = 0,09 PM p = 0,3 p <0,001 p <0,001 p = 0,002 p <0,001 p = 0,6 Datos de la Tabla 2. Los datos Neuropsychometric. Neuropsychometric para todos los participantes, que se presentan como puntuaciones directas, de acuerdo con la práctica clínica del Reino Unido para la presentación de datos neuropsychometric, descritas como media (desviación estándar). NART = Test Nacional de Lectura de Adultos. MMSE = Mini Sta MentalEl examen del te (no realizado en sujetos de control). VOSP-OD = El objeto visual y la percepción del espacio de la batería. RAVLT-DR = Rey Auditivo Verbal Learning retraso de la recuperación de los ensayos (Lista A). RAVLT-RP = Rey Auditivo Verbal Learning Test-Reconocimiento de rendimiento (lista A). Reproducido, con autorización, de Moodley et al. (2015) 20. Una comparación directa de los subgrupos MCI no reveló diferencias significativas en los resultados de las pruebas obtenidas por el MCI-ve y MCI + ve pacientes, con la excepción de la Trail Making Test "B" (Tabla 3). No hubo diferencia significativa en la memoria episódica entre los 2 grupos (MCI RAVLT; recuerdo y la memoria de reconocimiento de retraso). MCI-ve MCI + ve t (df) sin corregir p MMSE 27,6 (0,7) 27,4 (1,3) 0,3 (17) 0,8 NART 116,3 (8,0) 109,1 (11,1) 1,5 (16) 0,2 VOSP 17 (1.7) 16,4 (2,3) 0,6 (16) 0,5 RAVLT-DR 2,8 (2,7) 2,7 (1,8) 0,1 (16) 1 RAVLT-RP 0,6 (0,2) 0,6 (0,2) -0,1 (16) 0,9 La fluidez léxica 42,9 (9,2) 36,9 (10,6) 1,3 (16) 0,2 La fluidez semántica 28,6 (3,9) 27,9 (6,7) 0,3 (16) 0,8 <td> Senderos Un 37,3 (8,3) 43,8 (16,2) -1,0 (16) 0,3 Senderos B 82,6 (24,6) 125,0 (39,0) -2,7 (16) 0.02 Retención de dígitos 6,9 (1,5) 6,3 (0,8) 1,1 (16) 0,3 Tabla 3. Resultados para Neuropsychometric MCI pacientes. Neuropsychometric de datos para los pacientes con DCL, agrupados de acuerdo con el estado CSF AD biomarcador (alfa = 0,004, ajustado para comparaciones múltiples) presentados como los puntajes brutos, de acuerdo con la práctica clínica del Reino Unido para la presentación de datos neuropsychometric, descritas como media (desviación estándar). Reproducido, con autorización, de Moodley et al. (2015) 20. rendimiento 4MT <br/> No hubo diferencias significativas entre los grupos de estudio en términos de rendimiento en la prueba de 4MT (p <0,001, Tabla 4). Después de la corrección para comparaciones múltiples, comparaciones de grupos de pares revelaron diferencias significativas entre los controles sanos (HC) y MCI + ve grupos (p <0,001), HC y AD (p <0,001), MCI-VE y AD (p <0,001) y, crucialmente, entre MCI-ve vs MCI + ve grupos (p = 0,002). No se observó ninguna diferencia significativa en resultados de las pruebas de PM entre HC y MCI-ve (p = 0,3) o entre MCI + ve y grupos de AD (p = 0,6). La figura 2 muestra las puntuaciones individuales y 4 millones de toneladas las diferencias de puntuación entre los grupos de estudio. Todos los participantes HC MCI ANUNCIO ANOVA <strong> HC vs MCI HC vs AD MCI vs AD PÁGINAS 4.9 4.3 2.8 F (2,49) = 16,0 p = 0,1 p <0,001 p = 0,001 -0.9 -1.2 -0.8 p <0,001 PM 11.1 7.6 4.6 F (2,49) = 32,0 p <0,001 p <0,001 p = 0,004 -2.1 -2.7 -1.3 p <0,001 participantes MCI HC MCI-ve MCI + ve ANUNCIO ANOVA <td> PÁGINAS 4.9 4.9 3.9 2.8 F (3,46) = 13,8 -0.9 -1.2 -0.9 -0.8 p <0,001 PM 11.1 9.6 5.8 4.6 F (3,46) = 34,3 -2.1 -1.6 -2.3 -1.3 p <0,001 Comparaciones por pares HC vs MCI-ve HC vs MCI + ve HC vs AD MCIve- vs + ve MCI MCI-ve vs AD MCI + ve vs AD PÁGINAS p = 1,0 p = 0,06 p <0,001 p = 0,2 p <0,001 p = 0,09 PM p = 0,3 p <0,001 p <0,001 p = 0,002 p <0,001 p = 0,6 Tabla 4. Las puntuaciones 4MT. puntuaciones de 4 millones de toneladas (puntuación de 15) para todos los participantes (arriba) y para los pacientes con DCL agrupan de acuerdo con el estado CSF AD biomarcador (centro), con comparaciones por pares (abajo). HC = controles sanos; MCI = deterioro cognitivo leve; AD = Enfermedad de Alzheimer. Reproducido, con autorización, de Moodley et al. (2015) 20. Figura 2. Puntuación 4 millones de toneladas de MCI pacientes. puntuaciones de 4 millones de toneladas (ou anotadot de 15) para los pacientes con DCL agrupados por situación de la enfermedad AD biomarcador. Reproducido, con autorización, de Moodley et al. (2015) 20. La capacidad de 4MT para diferenciar entre los pacientes de MCI con patología AD (es decir, MCI-ve y MCI + ve se ilustra por el área bajo la curva de características de funcionamiento del receptor (AUC ROC) (Figura 3). Eficacia de la prueba se asoció con un AUC de 0,93; PM decenas de 8 o por debajo se asociaron con una sensibilidad de 100% y 78% de especificidad para diferenciar MCI + ve desde MCI-ve individuos. Figura 3. Curva ROC Curve. ROC que muestra la discriminación de los pacientes con DCL con y sin pruebas de biomarcadores de la EA. El área bajo la curva ROC de 0,93. Las correlacionesentre los datos de resonancia magnética cuantitativa y 4MT Se realizaron correlaciones parciales para los pacientes con deterioro cognitivo leve y demencia relacionada con la AD, corregido para la edad y el volumen intracraneal total. Después de un promedio entre los hemisferios izquierdo y derecho, se encontraron asociaciones significativas entre la puntuación de la tarde y el volumen del hipocampo (r = 0,42, p = 0,03, no sobrevivir el umbral alfa corregido de 0,02), y entre la puntuación de la tarde y el grosor cortical de los precuneus (r = 0,55, p = 0,003). No se observó correlación significativa entre la puntuación de la tarde y el espesor cortical del gyrus cingulado posterior (r = 0,19, p = 0,4). Diagramas de dispersión de estas correlaciones se proporcionan en la Figura 4. Figura 4. Diagramas de dispersión que demuestran correlación con resonancia magnética estructural de Datos. Diagramas de dispersión que demuestran la correlación entre la puntuación 4MT y hippocampal de volumen (arriba), el grosor cortical de la precuneus (centro) y el grosor cortical de la circunvolución cingular posterior (abajo) para todos los pacientes con DCL y EA. Reproducido, con autorización, de Moodley et al. (2015) 20. Ensayos de estabilidad y fiabilidad 4MT Propiedades psicométricas de la 4MT se evaluaron en una cohorte independiente de 41 controles sanos sin síntomas de deterioro cognitivo. Los participantes se volvieron a analizar 7 y 28 días después de la prueba inicial. El tamaño del efecto entre la puntuación media al inicio del estudio ya los 7 y 28 días se evaluó mediante estadística d de Cohen. El efecto de la práctica modesta observa a 7 d (d = 0,35) fue eliminado por 28 d (d = 0), lo que indica que no hubo ningún efecto demostrable práctica por este último intervalo. Se encontró un alto grado de fiabilidad entre 4MT rendimiento al inicio del estudio y vuelva a probar. El coeficiente intraclase medida promedio fue de 0,808 (IC 95% 0,54 -0,918, F23, 23 = 5,96, p <0,01) y 0,641 (IC del 95% -0,115 a 0,862, F-16, 16 = 2.49, p <0,05) a las 7 y 28 d, respectivamente. La diferencia media en la puntuación de la prueba fue de 0,71 ± 1,52 y 2,24 ± 0 a 7 y 28 días, respectivamente. La estabilidad y la fiabilidad de la 4MT en pacientes participantes serán evaluados en los próximos estudios a gran escala, de mayor tamaño.

Discussion

El 4 Montañas de prueba (4MT) es una prueba corta de la memoria espacial alocéntrica que es sensible a predemencia AD en pacientes que muestran MCI. A raíz de los estudios anteriores que muestran que esta prueba puede diferenciar entre relacionada AD-y demencia no ^{relacionada-AD-18, 19,} las puntuaciones de 4 millones de toneladas diferían significativamente entre los grupos de pacientes de MCI con y sin CSF biomarcador evidencia de AD, que se corresponde por lo demás en términos de la demografía, la duración de los síntomas, el CI premórbido y el rendimiento en las pruebas de neuropsychometric general. De particular interés, no hubo diferencias significativas entre los 2 grupos de MCI en términos de Rey Auditivo Verbal Learning Test de rendimiento (RAVLT). El RAVLT es una prueba ampliamente utilizada de la memoria episódica, considera que tiene alta sensibilidad de diagnóstico para la AD temprano, citado como una de las pruebas cognitivas adecuados para su uso en el diagnóstico de MCI debido a AD ^3. La capacidad de las pruebas 4MT para detectar la presencia de AD temprano se ilustra adicionalmente pormedidas de sensibilidad y especificidad de ensayo. Una puntuación 4MT de 8/15 o inferior se asoció con 100% de sensibilidad de diagnóstico y 78% de especificidad para la detección de AD temprana en pacientes de MCI, como lo demuestra la evidencia de biomarcadores de la EA. El área relacionada bajo la curva característica de funcionamiento del receptor fue de 0,93.

puntuaciones de 4 millones de toneladas en correlación con el volumen del hipocampo (r = 0,42) y con el grosor cortical de los precuneus (r = 0,55), en consonancia con el punto de vista de que alocéntrica la memoria espacial en los humanos está subserved por una red funcional que abarca el hipocampo y la precuneus. Los estudios tarea de libre fMRI muestran que el hipocampo y precuneus representan centros altamente interconectados dentro de una "red en modo automático" que sustenta la memoria espacial y episódica ^{39, 40} y las conclusiones de este estudio reciente están en consonancia con la vulnerabilidad de esta red a principios de AD ⁴¹ .

Tomados en conjunto, los resultados obtenidosde varios estudios realizados en pacientes con MCI y AD demostrar el principio de que la 4MT es una prueba sensible para predemencia AD. El valor añadido potencial de esta prueba se pone de relieve por las observaciones en este trabajo reciente que ni el volumen del hipocampo, que se considera un biomarcador de la EA, o el ensayo de la memoria episódica con el RAVLT, fueron capaces de discriminar entre pacientes con DCL con y sin evidencia de subyacente ANUNCIO. Otros estudios a mayor escala que implican la 4MT están actualmente en progreso que se dirigirá a la principal limitación de este estudio que se refiere a su tamaño relativamente pequeño de la muestra. Estos incluyen estudios longitudinales que evalúan la capacidad de rendimiento 4MT para predecir la conversión de MCI a demencia y los estudios longitudinales en ancianos asintomáticos para determinar si el rendimiento deteriorado 4MT puede anunciar su posterior declive cognitivo relacionado con la AD. DA versus estudios de especificidad sin AD se abordará la cuestión de la fiabilidad test-retest en pacientes en lugar de los controles, tal como se describe in este documento.

Los pasos críticos en la administración del examen
La prueba es sencilla de administrar, pero se debe tener cuidado para proporcionar instrucciones precisas y prácticas. En particular, el trabajo piloto con la tarea sugiere que la redacción de instrucciones es importante, ya que la naturaleza alocéntrica (independiente de la vista) de la tarea de reconocimiento puede parecer poco familiar. Los participantes pueden tener interpretaciones idiosincráticas de términos tales como "imagen" "escena", "paisaje" pero sí entender la frase "mismo lugar" para abarcar puntos de vista alternativos. Un paso crítico en el protocolo es asegurar que este elemento de la instrucción se ha entendido antes de progresar desde la práctica a los elementos de prueba.

Los resultados sugieren que la prueba es selectivamente sensible a la patología del hipocampo, pero, en principio, el rendimiento puede ser también limitado por la cooperación del paciente, la motivación y atención (como se ve afectado por la depresión o la ansiedad, fo ejemplo), por su comprensión de las instrucciones y, potencialmente, por el daño a otras regiones del cerebro implicadas en la visión y la memoria espacial alocéntrica. Es importante, por lo tanto, están motivados que los participantes de la prueba y atento y que los criterios inclusio / exclusión y las medidas complementarias son suficientes para excluir explicaciones alternativas para los malos resultados.

modificación de prueba
El 4MT ahora está siendo utilizado como una medida de resultado de los estudios de intervención de los fármacos anti-AD, aplicado a las personas antes de la aparición de demencia. En vista de la necesidad de repetir la prueba, una forma alternativa de 15 ítems de la prueba, emparejados por la dificultad de prueba con la prueba de 15 ítems utilizada en 3 estudios, ya se ha generado, a pesar de la buena fiabilidad test-retest de los estímulos actual . Más de 15 ítems pruebas alternativa de la versión de dificultad emparejados actualmente se están desarrollando con el fin de facilitar la repetición de la prueba múltiple dentro de los futuros estudios longitudinales y tratamiento ensayos.

Varias modificaciones en el protocolo descrito anteriormente pueden ser adoptadas. En los estudios clínicos publicados, los pacientes y los controles se probaron con una prueba de memoria topográfica de 15 ítems. Para fines de investigación otras versiones de la tarea pueden ser útiles. Perceptual (imagen de la muestra sigue siendo visible durante juego) y no espaciales variantes (en el que los participantes responden a las condiciones de textura, iluminación y meteorológicas en lugar de organización espacial) de la tarea se han utilizado para la comparación con la memoria topográfica ¹⁰ que podría permitir la detección de motivación de confusión o cuestiones de percepción. En estudios no clínicos con participantes sanos exclusivamente un ²¹ más desafiante prueba de memoria topográfica de 30 ítems se puede utilizar.

Las limitaciones de la técnica
La aplicación exitosa de la función visual 4MT requiere que sea lo suficientemente intacta para percibir los estímulos de prueba.

en estafaconclusión, la 4MT tiene varias ventajas operativas que favorezcan su uso como una prueba de diagnóstico para la pre-demencia AD en la práctica clínica habitual. Específicamente, su brevedad, facilidad de administración y la naturaleza no invasiva permite que sea utilizado en no especialista, así como especializadas, entornos clínicos. A la vista de estas ventajas, el trabajo en curso está estudiando la viabilidad de aplicar esta prueba a grandes cohortes de pacientes derivados de las clínicas de memoria basados en la comunidad y clínicas del hospital, con un seguimiento prolongado para determinar la capacidad de la 4MT para predecir la conversión de MCI a demencia . La provisión de la 4MT en forma electrónica que facilitará la adopción generalizada prevista de esta prueba como una herramienta de diagnóstico clínico.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

FEl el desarrollo de esta prueba fue apoyado por una beca de investigación del Reino Unido Colaborador Consejo de Investigación Médica de NB. TH ha recibido el apoyo del Departamento de Psicología, Universidad de York.

El estudio presentado fue apoyado por una beca de Alzheimer Research UK otorgado a DC. DC está financiado por el Instituto Nacional de Investigación en Salud Centro de Investigación Biomédica de Cambridge. Todos los autores desean agradecer a todos los pacientes y sujetos control por su amable participación, así como sus respectivas instituciones.

Materials

Four Mountains Test booklet	N/A	N/A	Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet	N/A	N/A	Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.

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Chan, D., Gallaher, L. M., Moodley, K., Minati, L., Burgess, N., Hartley, T. The 4 Mountains Test: A Short Test of Spatial Memory with High Sensitivity for the Diagnosis of Pre-dementia Alzheimer’s Disease. J. Vis. Exp. (116), e54454, doi:10.3791/54454 (2016).

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