The 4 Mountains Test: A Short Test of Spatial Memory with High Sensitivity for the Diagnosis of Pre-dementia Alzheimer's Disease

Dennis Chan; Laura Marie Gallaher; Kuven Moodley; Ludovico Minati; Neil Burgess; Tom Hartley

doi:10.3791/54454

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Behavior

Il Test 4 montagne: un breve test di memoria spaziale con l'alta sensibilità per la diagnosi di pre-demenza malattia di Alzheimer

Published: October 13, 2016

doi:

10.3791/54454

Dennis Chan¹, Laura Marie Gallaher², Kuven Moodley², Ludovico Minati³, Neil Burgess⁴, Tom Hartley⁵

¹Department of Clinical Neurosciences,University of Cambridge, ²Clinical Imaging Sciences Centre,Brighton and Sussex Medical School, ³U.O. Direzione Scientifica,Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, ⁴Institute of Cognitive Neuroscience,University College London, ⁵Department of Psychology,University of York

Summary

This article describes the 4 Mountains Test (4MT), a hippocampus-dependent test of working allocentric spatial memory. The hippocampus is affected early in Alzheimer’s disease (AD) and this article outlines the 4MT methodology and results of patient testing, which demonstrates the value of the 4MT in the diagnosis of pre-dementia AD.

Abstract

Questo protocollo descrive l'amministrazione del 4 Monti Test (4MT), un breve test di memoria spaziale, in cui la memoria per il layout topografica di quattro montagne all'interno di un paesaggio generata dal computer viene effettuato seguendo un ritardo paradigma match-a-campione. memoria spaziale allocentrica è valutata alterando il punto di vista, colori e texture tra inizialmente presentato e immagini di destinazione.

memoria spaziale allocentrica è una funzione fondamentale dell'ippocampo, una delle regioni del cervello primi a essere colpiti nella malattia di Alzheimer (AD) e compromissione della funzione ippocampale precede l'insorgenza di demenza. E 'stato ipotizzato che le prestazioni sul 4MT aiuterebbe la diagnosi di predemenza dC, che si manifesta clinicamente come Mild Cognitive Impairment (MCI).

Il 4MT è stato applicato a pazienti con MCI, stratificate ulteriormente sulla base di cerebrospinale stato fluido (CSF) AD biomarker (10 MCI biomarker positivo, 9 MCI biomarcatore negativo), e con lieve demenza AD, così come controlli sani. test di confronto inclusi test di memoria episodica e attenzione ampiamente accettati come misure sensibili di AD precoce. dati comportamentali sono stati correlati con misure quantitative MRI dell'ippocampo, precuneus e cingolo posteriore giro.

Punteggi 4mt erano significativamente differenti tra i due gruppi MCI (p = 0.001), con un punteggio del test di ≤8 / 15 associati con una sensibilità del 100% e 78% di specificità per la classificazione di MCI con biomarcatori AD positivi, vale a dire, predemenza dC. i punteggi dei test 4MT correlati con il volume ippocampale (r = 0.42) e lo spessore corticale del precuneus (r = 0.55).

In conclusione, il 4MT è efficace nell'identificare le prime fasi di AD. La breve durata, facilità di applicazione e di punteggio, e favorevoli proprietà psicometriche della 4MT soddisfano la necessità di un test diagnostico semplice ma accurato per predemenza AD.

Introduction

La malattia di Alzheimer (AD) è la causa più comune di demenza ed ora è capito che le fasi predemenza di AD esistere nella forma di una fase clinicamente silente "presintomatico". A / fase sintomatica "prodromica", si manifesta come deterioramento cognitivo lieve (MCI), in cui gli individui mostrano un declino cognitivo (tipicamente memoria impairment), ma mantengono l'indipendenza funzionale e le attività della vita quotidiana conservati ^1. Questa riconsiderazione clinica di AD si riflette nelle serie attuali di criteri diagnostici per l'AD ^2,3.

La diagnosi di AD nelle sue fasi predemenza è di fondamentale importanza, non solo per la fornitura di migliore assistenza clinica, ma anche alla luce della arrivo previsto dei trattamenti modificanti la malattia per l'AD, dato che tali trattamenti sono suscettibili di essere più efficace se applicato a fasi precedenti della malattia. Questo è illustrato dalle recenti studi clinici di anti-amiloid farmaco solanezumab; mentre i primi risultati non hanno mostrato alcun effetto del trattamento, rivalutazione dei dati sul sottogruppo di pazienti con malattia di prova più mite ha trovato un effetto significativo sugli endpoint cognitivo della prova ^4.

Tuttavia, a causa MCI AD è molto difficile distinguere clinicamente da altre cause di MCI, che comprendono anche disturbi nonneurodegenerative come ansia. Occorre pertanto un test che è sensibile non solo alla demenza AD-correlati, ma anche non invasiva e adatto per l'uso diffuso nella pratica diagnostica clinica di routine. Quest'ultimo requisito è fondamentale in vista della elevata prevalenza di MCI nella popolazione che invecchia, con una prevalenza stimata 5 – 20% della popolazione del Regno Unito di età superiore ai 65 anni ^5, molti dei quali saranno presenti non specialistici, basati sulla comunità, cliniche di memoria .

test attuali non soddisfano questa esigenza. I test utilizzati per rilevare la demenza AD-correlati (come la scansione MRIper determinare intero cervello o atrofia ippocampale) hanno ridotto la sensibilità quando applicato alle fasi di pre-demenza di AD ^6. Il Mini Mental State Examination (MMSE) ⁷ è il test cognitivo più utilizzato nelle cliniche di memoria, ma è insensibile, non specifico e ha scarsa capacità predittiva ^8. Biomarker-based, come studi CSF di amiloide / tau amiloide-PET o, sono buoni predittori di conversione a demenza ^9, ma sono invasivi e costosi, e la loro disponibilità limitata per selezionare ambulatori specialistici, alla loro utilizzo nella pratica clinica di routine.

Il 4 Monti Test (4MT) ¹⁰ può soddisfare questa esigenza. Il 4MT è un breve test di lavorare allocentrico memoria spaziale (che valuta la capacità del partecipante di richiamare la configurazione spaziale di una serie di paesaggi generati dal computer dal punto di vista spostato), progettato per riflettere il ruolo dell'ippocampo nella cognizione spaziale. Il razionale scientifico FOr l'uso di tale test si basa su due principi, entrambi supportati da approfondite ricerche. La prima è che l'ippocampo e la relativa lobo temporale mediale (MTL) le strutture sono influenzati dalle prime fasi di AD. La prova di questo è ottenuto da studi neuropatologici di AD, che hanno dimostrato che la neurodegenerazione si osserva inizialmente all'interno del MTL, con il coinvolgimento prima della corteccia entorinale e, successivamente, l'ippocampo ^{11, 12.} Grave perdita neuronale in queste regioni è presente anche a prime fasi di clinicamente evidente AD ^13. Il secondo principio è che l'ippocampo è criticamente coinvolta nella memoria spaziale. Questo deriva dalla dimostrazione iniziale di attività di tiro luogo legati dei neuroni dell'ippocampo in ratti liberi di muoversi ^14, che ha portato alla teoria della "mappa cognitiva" della funzione ippocampale ^15. Il lavoro successivo ha indicato che l'ippocampo umano ha un ruolo simile, con Acti posto correlatività osservato durante le registrazioni preoperatori dei neuroni dell'ippocampo dei pazienti con epilessia del lobo temporale ^16, e con l'attivazione dell'ippocampo in studi di imaging funzionale durante compiti che coinvolgono la memoria spaziale ^17.

Il compito e gli stimoli 4MT sono descritti in Hartley et al. (2007) ^10. Gli stessi stimoli sono stati usati in tutti gli studi successivi pubblicati finora ^18-21.

Ogni elemento della 4MT è composto da 5 immagini di paesaggi generate al computer come illustrato in Figura 1. Visualizzare i partecipanti un'immagine campione e sono poi tenuti a scegliere un'immagine target da 4 alternative, che mostra lo stesso posto da un punto di vista diverso. I rimanenti 3 immagini sono fogli raffiguranti paesaggi la cui topografia differisce sistematicamente dal paesaggio bersaglio.

Figura 1. Il quattro montagne Test (4MT). (A) Tutti gli stimoli 4mt si basano su height generate al computer contenenti 4 montagne come illustrato da una mappa di contorno per un esempio (vedi testo per ulteriori dettagli). Le immagini vengono resi utilizzando una macchina fotografica virtuale collocato in una delle indicate 7 posizioni. (B) I partecipanti vedono un'immagine campione che studiano prima di vedere quattro immagini differenti (un bersaglio che mostra lo stesso posto da un diverso punto di vista, e 3 lamine mostrando diverso posti). Il loro compito è quello di individuare il bersaglio. (C) Esempio di un'immagine campione. (D) corrispondenti immagini di destinazione e fogli (il bersaglio è visto in alto a sinistra). Si noti che tutte le immagini vengono visualizzate nella stessa scala nel test, e quel punto di vista e altre caratteristiche non spaziali sono variati sistematicamente tra le immagini di esempio e di test. Cliccatequi per vedere una versione più grande di questa figura.

Ogni paesaggio è costituito da caratteristiche topografiche simili: il piano terra con ondulazioni su piccola scala, una gamma semicircolare montagna (definizione dell'orizzonte in ogni immagine), e 4 montagne prominenti di varie forme e dimensioni. Un esempio è mostrato come una mappa di contorno nella Figura 1A. Gli stimoli sono selezionate da un gran numero di paesaggi, creato in modo tale che ognuno ha una topografia globale inequivocabilmente distinta all'interno del quale le singole caratteristiche locali sono condivisi tra oggetti e tra i destinatari e fogli paesaggi. Paesaggi utilizzati per generare immagini stagnola sono creati variando la forma dimensione e la posizione delle montagne nel paesaggio del campione / target. Questo fornisce una serie di pellicole che condividono (in misura simile in articoli) caratteristiche topografiche locali, in modo tale che le strategie non spaziali basati sulla memoria per le caratteristiche locali sarebbe inefficace. Esempi e di destinazione le immagini sono rese con la stessa topografiama diverse posizioni degli autovelox. Lo scopo del cambiamento punto di vista è quello di incoraggiare allocentrica strategie spaziali (che sfruttano le rappresentazioni spaziali che sono noti per esistere all'interno della formazione dell'ippocampo, vedere Hartley et al., 2014 per una rassegna recente ²²⁾ e di scoraggiare strategie basate su rappresentazioni egocentriche o visive ( che sono noti per esistere al di fuori della formazione dell'ippocampo, vedere Burgess, Jeffery & O'Keefe 1999 ^23). Quest'ultimo tipo di informazioni è interrotto dallo spostamento imprevedibile del punto di vista, soprattutto perché diverse caratteristiche topografiche sono comuni ad entrambe paesaggi bersaglio e foil. Per scoraggiare ulteriormente strategie visive pattern matching, l'illuminazione, i colori del paesaggio e le strutture e le condizioni meteorologiche sono variava tra il campione e le immagini di prova. Ogni voce comprende quindi l'immagine di un campione con una serie di caratteristiche non spaziali, un immagine di destinazione raffigurante lo stesso paesaggio da un punto di vista differente e differente f non spazialieatures e 3 immagini stagnola con la topografia distinti, ma la condivisione di caratteristiche non spaziali con il target.

Dopo la dimostrazione che le prestazioni 4MT memoria spaziale (Luogo di memoria, PM) è stata selettivamente alterata nei pazienti con danno ippocampale focale, mentre la percezione spaziale (Luogo Perception, PP), la memoria non spaziale e la percezione non spaziale sono stati relativamente risparmiati ^10, questo test è stato applicato a pazienti con demenza. I risultati di distinti gruppi di ricerca hanno dimostrato che il 4MT potrebbe differenziare i pazienti con demenza AD-correlati, non solo da soggetti di controllo di pari età, ma anche da pazienti con altre patologie che causano demenza ^{18, 19.}

Più recentemente, il 4MT ha dimostrato di discriminare pazienti MCI con e senza evidenza biomarker di AD sottostante, illustrando la sua potenziale utilità come test clinico per predemenza ²⁰ AD. Nell'ambito dello stesso studio, la 4MT è stata applicata con successo ad unMCI coorte di pazienti reclutati dalle cliniche di memoria italiani, dimostrando l'utilità di questo test, il cui disegno è indipendente dal linguaggio, in ambito clinico e culturali differenti.

Questo documento descrive la metodologia 4MT e riassume i risultati dello studio sui pazienti MCI, che sono pubblicati per intero nel lavoro di Moodley et al. (2015) ^20. In questo studio, le prestazioni sul 4MT è stato confrontato con le misure strutturali delle regioni chiave cerebrali coinvolte nella elaborazione spaziale, cioè l'ippocampo, precuneus e giro cingolato posteriore.

Protocol

1. Criteri di selezione dei partecipanti Selezionare le persone che non sono daltonico e normale o corretto-a-normale visione. 2.Test Preparazione Sedile del paziente o di controllo partecipante in una stanza silenziosa. Assicurarsi che il paziente o il controllo partecipante ha gli occhiali per correggere la loro visione, se applicabile. 3. Prova pratica Istruire il partecipante come segue: "In questo test si vedrà una foto di un paesaggio di montagna, che si dovrebbe studiare con attenzione. Quella foto sarà seguita da quattro paesaggi simili visto da diversi punti di vista e in diverse condizioni di illuminazione o tempo." "Una delle quattro immagini mostra esattamente nello stesso luogo come nella foto precedente, anche se sarà dimostrato da un punto di vista e le condizioni di illuminazione o tempo leggermente diverso. Il vostro compito è quello di individuare quale delle quattro immagini shoWS nello stesso posto di quello che avete appena visto. " "Focus sul layout della scena (la forma e la disposizione delle montagne e altre caratteristiche geografiche). "Quale immagine mostra il posto nella immagine precedente?" Istruire il partecipante per completare 3 elementi di pratica. Fornire un feedback verbale su questi elementi se necessario, richiamando l'attenzione dei partecipanti alle caratteristiche rilevanti degli stimoli. Durante la fase di pratica, istruire il partecipante per chiedere chiarimenti se non sono sicuri su qualsiasi aspetto del compito, e rafforzare le istruzioni originali, se necessario, prima di procedere agli elementi di prova. 4. prova principale Informare il partecipante che sarà data la prova principale, tra cui il numero di domande di aspettarsi e quanto tempo avranno su ciascuno. Ad esempio: "Ora si sta andando a fare la prova principale ci sono 15 domande in totale, un.d sono proprio come quelli di pratica che hai appena fatto. Io ti do un breve periodo di tempo per studiare ogni immagine, e poi ci sono circa 20 sec entro cui scegliere la tua risposta. " Presentare gli elementi di prova e le risposte record, permettendo al partecipante un totale di 30 sec per ogni elemento. Ruotare le pagine del libretto di controllare i tempi della presentazione stimolo e risposte. Avviare il cronometro quando l'immagine del campione è presentato. Mostra l'immagine campione per 8 secondi, poi girare a una pagina vuota (1 sec), quindi andare alla pagina contenente le immagini di risposta (1 sec) e poi mostrare le immagini di risposta per un massimo di 20 secondi, o fino a quando il partecipante indica la loro selezione. Chiedere al partecipante di indicare la loro risposta indicando l'immagine selezionata. Smettere di temporizzazione quando il partecipante e ha reso la loro selezione. Registrare la risposta del partecipante e il tempo necessario per effettuare tale risposta sul foglio di risposta corrispondente, senza dare rispostese la risposta è corretta o meno. 5.Test punteggio Dopo la sessione di test, segnare il numero totale di risposte corrette (un semplice totale crudo).

Representative Results

Lo studio è stato eseguito in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Tutti i partecipanti hanno dato per iscritto, il consenso informato. approvazione etica è stata ottenuta dal Regno Unito Comitato Etico di ricerca South East Coast e da Brighton e Sussex University Hospitals NHS Trust (riferimenti 10 / H1107 / rispettivamente 23 e 13 / LO / 0277,). 21 pazienti con MCI sono stati reclutati forma i Disturbi Cognitivi Clinica Hurstwood Parco Neurologico Centro, Haywards Heath, West Sussex, Regno Unito. MCI è stata diagnosticata secondo i criteri riconosciuti a livello internazionale 1, che specificano i) una relazione personale di declino cognitivo, corroborata da un informatore II) evidenze oggettive di deterioramento cognitivo sui test formale III) assenza di demenza e IV) attività conservate della vita quotidiana e funzionale indipendenza. Obiettivo testi cognitivong è stata effettuata utilizzando il Addenbrooke Cognitive Examination-Revised 24 o il test di Queen Square di screening per i deficit cognitivi (EK Warrington 2003) in combinazione con il Mini Mental State Examination (MMSE) 7. Come parte del percorso diagnostico clinico, i pazienti sottoposti a valutazioni cliniche e di laboratorio per escludere cause potenzialmente trattabili di declino cognitivo, come la carenza di vitamina B12 o di disfunzione tiroidea. La presenza di malattia cerebrovascolare significativa era un criterio di esclusione nucleo, come evidenziato da una significativa carico lesione vascolare sull'imaging (la presenza di infarti corticali, ampia e / o confluenti Bianco Materia iperintensità (WMH) e WMH> diametro di 10mm), e / o di un Hachinski ischemico Punteggio> 4 25. I dati dei pazienti sono stati confrontati con quelli di controlli sani di pari età (HC), senza una storia di deterioramento cognitivo e con 11 pazienti con lieve demenza AD-correlati, diagnosticata secondo il McKhann criteria 26. Il gruppo di pazienti MCI è stato suddiviso in MCI biomarker positivo (MCI + ve) e MCI biomarker negativo (MCI-ve) sottogruppi sulla base di test per prove CSF biomarker della patologia sottostante dC, cioè, CSF β-amiloide 1-42 e tau livelli. Biomarker / stato negativo positivo è stato determinato utilizzando i punteggi cut-off aggiornati 27. Il rilevamento dei biomarcatori CSF positivi nei pazienti MCI (cioè, la MCI + ve sottogruppo) sarebbe soddisfare i criteri diagnostici per predemenza dC, chiamati variamente come prodromica AD 2 o MCI a causa di AD 3. Due pazienti MCI non sottoposti a test CSF. Tutti i soggetti sono stati testati su una batteria di test neuropsicologici, che includeva il test dei seguenti domini cognitivi: IQ premorboso (Nazionale di prova per adulti Reading, Nelson e Willison 1984) 28, la memoria episodica (Rey Auditory verbale Learning Test, RAVLT, Rey 1941) 29, l'attenzione e funzioni esecutive (Trail Making Test A e B, Reitan 1958) 30, funzione esecutiva (scioltezza lessicale e semantica, Benton et al. 1994) 31, la memoria di lavoro (Digit Span , Blackburn e Benton 1957) 32 e più alto di elaborazione visiva (Object decisione di test dal test di oggetto e spazio percezione visiva) 33 scansione MRI è stata effettuata su uno scanner 1.5T con sede presso il Centro Clinico Imaging Sciences, Brighton e Sussex Medical School, nel Regno Unito. 3D dati MRI volumetrico T1 pesate sono state acquisite tramite una rapida acquisizione sequenza gradient-echo magnetizzazione preparati, con 1 x 1 x 1 millimetro 3 dimensioni voxel, TI = 600 msec, TE = 4 ms, TR = 1160 msec. 2 pazienti AD e 4 pazienti MCI sono stati in grado di sottoporsi a risonanza magnetica. correlazioni strutturali sono stati segnalati per i restanti partecipanti. <p class="jove_content" fo:keep-together.within-page = "1"> spessore corticale è stata misurata utilizzando l'open source freesurfer pacchetto (Massachusetts General Hospital, Harvard University, Boston MA, USA), che, come specificato altrove 34, prevede la ricostruzione iterativa della sostanza bianca-grigia interfaccia e superficie piale, e successiva marcatura con morphing non lineare ad un atlante cerebrale probabilistico. I Desikan atlante del cervello probabilistici è stato utilizzato 35, con il giro cingolata posteriore e precuneo selezionati come regioni di interesse (ROI), che riflette il loro ruolo putativo di cognizione spaziale e il loro coinvolgimento precoce in AD 36, 37. Volumi dell'ippocampo totali sono stati misurati utilizzando il FSL / primo strumento (FMRIB, Oxford Centre for Functional Magnetic Resonance Imaging del cervello, Oxford, UK) 38. Le correlazioni non sono stati determinati per altre regioni del cervello, riflette l'ipotesi di studio. In particolare, le correlazioni con il cervello frontaleregioni non sono stati calcolati dal momento che le prestazioni 4MT non sia compromessa nei pazienti con demenza frontotemporale 18, 19. Tutti i gruppi di studio (MCI, AD, HC), e all'interno dei sottogruppi biomarker MCI, sono stati abbinati in termini di dati demografici (età, sesso, anni di istruzione) (Tabella 1). UN) HC MCI ANNO DOMINI p n = 20 n = 21 n = 11 Sesso, M: F 07:13 15:06 05:06 0.06 Età, gli anni 62.6 (6.1) 68,1 (8,9) 66.2 (8.9) 0.1 educazione, anni 12.1 (1.7) 11.7 (1.9) 12.4 (2.2) 0.58 B) MCI -ve MCI + ve p n = 9 n = 10 Sesso, M: F 07:02 08:02 0.67 Età, gli anni 65 (9.5) 68,1 (6,2) 0.41 Istruzione, anni 11.6 (1.9) 12.1 (2.1) 0.56 Malattia Durata, anni 3,8 (0,44) 3,7 (0,82) 0.8 Tabella 1. Dati demografici dei partecipanti. I dati presentati comedire (deviazione standard) per A) tutti i partecipanti raggruppati in base allo stato cognitivo (HC = sani di controllo, MCI = Mild Cognitive Impairment, AD = pazienti affetti da malattie B) MCI di Alzheimer raggruppati in base alla CSF stato dC biomarker. Riprodotto, con il permesso, da Moodley et al. (2015) 20. Valutazione generale neuropsychometric pazienti MCI hanno perso di valore nei test di memoria episodica (RAVLT; richiamo ritardato e memoria di riconoscimento) e la funzione esecutiva (Trail Making Test A e B). In confronto, e coerente con la loro classificazione diagnostica, i pazienti con demenza AD-correlati sono stati alterati in tutti i domini cognitivi (Tabella 2). tutti i partecipanti HC </ Strong> MCI ANNO DOMINI ANOVA HC vs MCI HC vs AD MCI vs AD PP 4.9 4.3 2.8 F (2,49) = 16,0 p = 0.1 p <0.001 p = 0.001 -0.9 -1.2 -0.8 p <0.001 PM 11.1 7.6 4.6 F (2,49) = 32,0 p <0.001 p <0.001 p = 0,004 -2.1 -2.7 -1.3 p <0.001 partecipanti MCI HC MCI-ve MCI + ve ANNO DOMINI ANOVA PP 4.9 4.9 3.9 2.8 F (3,46) = 13,8 -0.9 -1.2 -0.9 -0.8 p <0.001 PM 11.1 9.6 5.8 4.6 F (3,46) = 34,3 -2.1 -1.6 -2.3 -1.3 p <0.001 confronti a coppie HC vs MCI-ve HC vs MCI + ve HC vs AD MCIve- vs MCI + ve MCI-ve vs AD MCI + ve vs AD PP p = 1.0 p = 0,06 p <0.001 p = 0.2 p <0.001 p = 0,09 PM p = 0.3 p <0.001 p <0.001 p = 0,002 p <0.001 p = 0,6 Dati Tabella 2. neuropsychometric dati. Neuropsychometric per tutti i partecipanti, presentati come punteggi grezzi, in linea con la pratica clinica del Regno Unito per la comunicazione dei dati neuropsychometric, descritto come media (deviazione standard). NART = National Adult Reading Test. MMSE = Mini Mental StaTE esame (non eseguito nei soggetti di controllo). VOSP-OD = visiva dell'oggetto e la batteria percezione dello spazio. RAVLT-DR = Rey Auditory Verbal Learning Test-Delayed Recall (elenco A). RAVLT-RP = Rey Auditory Verbal Learning Test-Recognition Performance (elenco A). Riprodotto, con il permesso, da Moodley et al. (2015) 20. Un confronto diretto dei sottogruppi MCI non ha rivelato differenze significative nei punteggi dei test ottenuti dalla MCI-ve e MCI + ve pazienti, con l'eccezione del Trail Making Test "B" (Tabella 3). Non vi era alcuna differenza significativa nella memoria episodica tra i 2 gruppi (MCI RAVLT; richiamo e memoria di riconoscimento ritardato). MCI-ve MCI + ve t (df) non corretta p MMSE 27,6 (0,7) 27.4 (1.3) 0,3 (17) 0.8 NART 116,3 (8,0) 109,1 (11,1) 1,5 (16) 0.2 VOSP 17 (1.7) 16,4 (2,3) 0,6 (16) 0.5 RAVLT-DR 2.8 (2.7) 2.7 (1.8) 0,1 (16) 1 RAVLT-RP 0.6 (0.2) 0.6 (0.2) -0.1 (16) 0.9 Fluidità lessicale 42.9 (9.2) 36.9 (10.6) 1.3 (16) 0.2 Fluidità semantico 28.6 (3.9) 27.9 (6.7) 0,3 (16) 0.8 <td> Trails A 37.3 (8.3) 43.8 (16.2) -1.0 (16) 0.3 Trails B 82.6 (24.6) 125.0 (39.0) -2.7 (16) 0.02 Digit span 6.9 (1.5) 6.3 (0.8) 1.1 (16) 0.3 Tabella 3. Risultati neuropsychometric per MCI pazienti. Dati neuropsychometric per i pazienti MCI, raggruppati in base alla CSF stato AD biomarker (alfa = 0,004, rettificato per confronti multipli) presentato come punteggi grezzi, in linea con la pratica clinica del Regno Unito per la comunicazione dei dati neuropsychometric, descritto come media (deviazione standard). Riprodotto, con il permesso, da Moodley et al. (2015) 20. prestazioni 4MT <br/> Ci sono state differenze significative tra i gruppi di studio in termini di prestazioni sul test 4MT (p <0,001, tabella 4). Dopo la correzione per confronti multipli, i confronti di gruppo a coppie hanno rivelato differenze significative tra i controlli sani (HC) e MCI + ve gruppi (p <0.001), HC e AD (p <0.001), MCI-VE e AD (p <0.001) e, soprattutto, tra MCI-ve vs MCI + ve gruppi (p = 0,002). È stata osservata alcuna differenza significativa nei punteggi dei test PM tra HC e MCI-ve (p = 0.3) o tra MCI + ve e gruppi di annunci (p = 0.6). La figura 2 mostra i singoli punteggi 4mt e le differenze di punteggio tra i gruppi di studio. tutti i partecipanti HC MCI ANNO DOMINI ANOVA <sTrong> HC vs MCI HC vs AD MCI vs AD PP 4.9 4.3 2.8 F (2,49) = 16,0 p = 0.1 p <0.001 p = 0.001 -0.9 -1.2 -0.8 p <0.001 PM 11.1 7.6 4.6 F (2,49) = 32,0 p <0.001 p <0.001 p = 0,004 -2.1 -2.7 -1.3 p <0.001 partecipanti MCI HC MCI-ve MCI + ve ANNO DOMINI ANOVA <td> PP 4.9 4.9 3.9 2.8 F (3,46) = 13,8 -0.9 -1.2 -0.9 -0.8 p <0.001 PM 11.1 9.6 5.8 4.6 F (3,46) = 34,3 -2.1 -1.6 -2.3 -1.3 p <0.001 confronti a coppie HC vs MCI-ve HC vs MCI + ve HC vs AD MCIve- vs MCI + ve MCI-ve vs AD MCI + ve vs AD PP p = 1.0 p = 0,06 p <0.001 p = 0.2 p <0.001 p = 0,09 PM p = 0.3 p <0.001 p <0.001 p = 0,002 p <0.001 p = 0,6 Tabella 4. 4mt punteggi. punteggi 4mt (segnato su 15) per tutti i partecipanti (in alto) e per i pazienti MCI raggruppati in base alla CSF stato AD biomarker (al centro), con confronti a coppie (in basso). HC = controlli sani; MCI = Mild Cognitive Impairment; AD = malattia di Alzheimer. Riprodotto, con il permesso, da Moodley et al. (2015) 20. Figura 2. 4mt Spartiti per MCI pazienti. punteggi 4mt (ou segnatot di 15) per i pazienti con MCI raggruppati per stato CSF AD biomarker. Riprodotto, con il permesso, da Moodley et al. (2015) 20. La capacità di 4MT di distinguere tra i pazienti con MCI con patologia AD (ad esempio, MCI-VE e MCI + ve è illustrato dalla zona sotto la Caratteristica della curva Receiver Operating (AUC ROC) (Figura 3). Prestazioni Il test è stato associato ad un AUC di 0.93; PM decine di 8 o al di sotto sono stati associati con una sensibilità del 100% e 78% di specificità per differenziare MCI + ve da MCI-ve individui. Figura 3. Curva ROC. ROC curva che mostra la discriminazione dei pazienti MCI con e senza evidenza biomarker di AD. Area sotto la curva ROC 0.93. correlazionitra i dati MRI quantitativi 4MT e correlazioni parziali sono state effettuate per i pazienti con MCI e demenza AD-correlati, corretti per l'età e il volume intracranico totale. Dopo una media tra gli emisferi destro e sinistro, associazioni significative sono state trovate tra il punteggio PM e il volume ippocampale (r = 0.42, p = 0,03, non sopravvivere la soglia alfa corretto di 0,02), e tra il punteggio PM e spessore corticale delle precuneus (r = 0,55, p = 0,003). è stata osservata alcuna correlazione significativa tra il punteggio PM e lo spessore corticale del giro cingolata posteriore (r = 0,19, p = 0,4). A dispersione di queste correlazioni sono forniti in Figura 4. Figura 4. Scatterplot Dimostrazione correlazione con la risonanza magnetica strutturale dei dati. Dispersione che dimostrano la correlazione tra il punteggio 4MT e hippocampal Volume (in alto), lo spessore corticale del precuneus (al centro) e lo spessore corticale del giro del cingolo posteriore (in basso) per tutti i pazienti MCI e AD. Riprodotto, con il permesso, da Moodley et al. (2015) 20. Prove di stabilità e affidabilità 4MT proprietà psicometriche della 4MT sono stati valutati in una coorte indipendente di 41 controlli sani senza sintomi di deterioramento cognitivo. I partecipanti sono stati ritestati 7 e 28 d dopo il test iniziale. La dimensione effetto tra la media punteggio al basale e alle 7 e 28 d è stata valutata utilizzando il Cohen d statistica. L'effetto pratica modesto osservato a 7 d (d = 0,35) è stato eliminato da 28 d (d = 0), che indica che non vi è stato alcun effetto dimostrabile pratica da parte di quest'ultima di intervallo. Un alto grado di affidabilità è stata trovata tra 4Mprestazioni T al basale e ripetere il test. Il coefficiente di intraclasse misura media è stata di 0.808 (95% CI 0,54 -0,918, F23, 23 = 5.96, p <0.01) e 0,641 (95% CI -0,115 – 0,862, F16, 16 = 2.49, p <0.05) alle 7 e 28 d rispettivamente. La differenza media nel punteggio del test era 0,71 ± 1,52 e 0 ± 2,24 alle 7 e 28 d, rispettivamente. La stabilità e l'affidabilità del 4MT nei partecipanti pazienti saranno valutati nei prossimi, studi su più vasta scala.

Discussion

Il 4 Monti Test (4MT) è un breve test di memoria spaziale allocentrica che è sensibile alla predemenza AD in pazienti che mostrano MCI. A seguito di precedenti studi che dimostrano che questo test può distinguere tra AD-correlato e la demenza-AD-correlato non ^{18, 19,} punteggi 4mt differivano significativamente tra i due gruppi di pazienti MCI con e senza CSF biomarker prove di AD, che erano altrimenti abbinato in termini della demografia, la durata dei sintomi, IQ premorbosa e le prestazioni sui test neuropsychometric generale. Di particolare rilievo, non vi era alcuna differenza significativa tra i 2 gruppi MCI in termini di Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) prestazioni. Il RAVLT è un test ampiamente utilizzato di memoria episodica, considerati avere elevata sensibilità diagnostica per AD presto, citato come uno dei test cognitivi adatti per l'uso nella diagnosi di MCI causa di AD ^3. La capacità di test 4MT per rilevare la presenza di AD precoce è ulteriormente illustrata daimisure di sensibilità e specificità di prova. Un punteggio 4MT di 8/15 o inferiore era associata con sensibilità diagnostica 100% e 78% di specificità per l'individuazione di AD precoce in pazienti MCI, come dimostrato da prove biomarker di AD. L'area relativa sotto la curva caratteristica Receiver Operating era 0,93.

punteggi 4mt correlati con il volume ippocampale (r = 0.42) e con lo spessore corticale delle precuneus (r = 0.55), in linea con il punto di vista che allocentrica memoria spaziale negli esseri umani è subserved da una rete funzionale che comprende l'ippocampo e la precuneus. Studi Task-libera fMRI mostrano che l'ippocampo e precuneus rappresentano hub altamente interconnesse nel quadro di una "rete di modalità di default" alla base spaziale e episodica di memoria ^{39, 40} e i risultati di questo recente studio sono in linea con la vulnerabilità di questa rete ai primi di AD ⁴¹ .

Nel loro insieme, i risultati ottenutida diversi studi che hanno coinvolto pazienti con MCI e AD dimostrare il principio che il 4MT è un test sensibile per predemenza AD. Il potenziale valore aggiunto di questo test è evidenziata da osservazioni in questo recente lavoro che né il volume dell'ippocampo, considerato un biomarker di AD, o test di memoria episodica con il RAVLT, sono stati in grado di discriminare tra i pazienti MCI con e senza evidenza di fondo ANNO DOMINI. Ulteriori studi su larga scala che coinvolgono il 4MT sono attualmente in corso che affronterà il principale limite di questo studio, che si riferisce alle sue dimensioni relativamente piccolo campione. Questi includono studi longitudinali che valutano la capacità di prestazioni 4MT di prevedere la conversione di MCI a demenza e studi longitudinali in anziani asintomatici per determinare se le prestazioni 4MT alterata può preannunciare successivo declino cognitivo AD-correlati. AD contro gli studi di specificità non-AD affronterà la questione di affidabilità test-retest in pazienti piuttosto che controlli, come ho descritton questo documento.

Passaggi critici nella somministrazione di test
Il test è semplice da amministrare, ma bisogna fare attenzione a fornire istruzioni e la pratica accurata. In particolare, il lavoro pilota con il compito suggerisce che la formulazione delle istruzioni è importante, in quanto la natura allocentrica (vista-indipendente) del compito di riconoscimento può sembrare poco familiare. I partecipanti possono avere interpretazioni idiosincratiche di termini come "scena", "immagine", "paesaggio", ma lo fanno capire la frase "nello stesso luogo" per includere punti di vista alternativi. Un passo fondamentale nel protocollo è garantire che questo elemento dell'istruzione è stato capito prima di passare dalla pratica di elementi di prova.

I risultati suggeriscono che il test è selettivamente sensibile alla patologia ippocampale, ma, in linea di principio, le prestazioni possono essere anche limitata dalla paziente collaborazione, la motivazione e l'attenzione (come affetto da depressione o ansia, fo esempio), per la loro comprensione delle istruzioni e potenzialmente da danni alle altre regioni del cervello coinvolte nella visione e memoria spaziale allocentrica. E 'quindi importante, che i partecipanti al test sono motivati e attenti, e che inclusio / criteri di esclusione e misure di accompagnamento sono sufficienti per escludere spiegazioni alternative per scarso rendimento.

modifica di prova
Il 4MT viene ora utilizzato come misura di esito per gli studi interventistici di farmaci anti-AD, applicato alle persone prima di demenza esordio. Vista la necessità di test ripetuti, un modulo 15-item alternate del test, abbinato per la prova difficoltà con il test 15 item usato in 3 studi, è già stato generato, nonostante la buona affidabilità test-retest del stimoli corrente . Ulteriori 15-item test alternativo-versione di difficoltà corrispondenza sono attualmente in fase di sviluppo al fine di facilitare la ripetizione del test multiplo all'interno futuri studi longitudinali e tprove RATTAMENTO.

Diverse modifiche al protocollo di cui sopra possono essere adottati. Negli studi clinici pubblicati, i pazienti ed i controlli sono stati testati con un test della memoria topografica 15-item. Per scopi di ricerca altre versioni del compito può essere utile. Perceptual (immagine campione rimane visibile durante la corrispondenza) e non-spaziali varianti (in cui i partecipanti soddisfano le condizioni di texture, illuminazione e le previsioni meteo, piuttosto che organizzazione spaziale) del compito sono stati utilizzati per il confronto con la memoria topografica ¹⁰ che potrebbe consentire l'individuazione di confondimento motivazionale o problemi percettivi. Negli studi preclinici con esclusivamente partecipanti sani ²¹ può essere utilizzato un più impegnativo test di memoria topografica 30-item.

Limitazioni della tecnica
applicazione di successo della 4MT richiede funzione visiva che sia sufficientemente intatto di percepire gli stimoli di prova.

in conconclusione, il 4MT ha diversi vantaggi operativi che favoriscano il suo utilizzo come test diagnostico per pre-demenza AD nella pratica clinica. In particolare, la sua brevità, facilità di somministrazione e la natura non invasiva permette di essere utilizzato in nonspecialist, nonché specialista, clinica. In considerazione di questi vantaggi, i lavori in corso sta esplorando la possibilità di applicare questo test per grandi coorti di pazienti provenienti da cliniche di memoria basati sulla comunità e cliniche ospedaliere, con follow-up prolungato per determinare la capacità del 4MT di prevedere la conversione da MCI a demenza . La disposizione del 4MT in formato elettronico faciliterà l'adozione diffusa pianificata di questo test come strumento diagnostico clinico.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

lo sviluppo FIl di questo test è stato sostenuto da un Senior Research Fellowship UK Medical Research Council a NB. TH ha ricevuto il sostegno del Dipartimento di Psicologia, Università di York.

Lo studio presentato è stato sostenuto da una sovvenzione di Alzheimer Research UK assegnato a DC. DC è finanziato dal National Institute di Cambridge di Biomedical Research Centre Health Research. Tutti gli autori desiderano ringraziare tutti i pazienti e soggetti di controllo per la gentile partecipazione, così come le loro rispettive istituzioni.

Materials

Four Mountains Test booklet	N/A	N/A	Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet	N/A	N/A	Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.

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Chan, D., Gallaher, L. M., Moodley, K., Minati, L., Burgess, N., Hartley, T. The 4 Mountains Test: A Short Test of Spatial Memory with High Sensitivity for the Diagnosis of Pre-dementia Alzheimer’s Disease. J. Vis. Exp. (116), e54454, doi:10.3791/54454 (2016).

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