The 4 Mountains Test: A Short Test of Spatial Memory with High Sensitivity for the Diagnosis of Pre-dementia Alzheimer's Disease

Dennis Chan; Laura Marie Gallaher; Kuven Moodley; Ludovico Minati; Neil Burgess; Tom Hartley

doi:10.3791/54454

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Behavior

4山脈テスト：プレ認知症、アルツハイマー病の診断のための高感度と空間記憶のショートテスト

Published: October 13, 2016

doi:

10.3791/54454

Dennis Chan¹, Laura Marie Gallaher², Kuven Moodley², Ludovico Minati³, Neil Burgess⁴, Tom Hartley⁵

¹Department of Clinical Neurosciences,University of Cambridge, ²Clinical Imaging Sciences Centre,Brighton and Sussex Medical School, ³U.O. Direzione Scientifica,Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, ⁴Institute of Cognitive Neuroscience,University College London, ⁵Department of Psychology,University of York

Summary

This article describes the 4 Mountains Test (4MT), a hippocampus-dependent test of working allocentric spatial memory. The hippocampus is affected early in Alzheimer’s disease (AD) and this article outlines the 4MT methodology and results of patient testing, which demonstrates the value of the 4MT in the diagnosis of pre-dementia AD.

Abstract

このプロトコルは、4山脈テスト（4MT）、コンピュータで生成された景観内の4つの山の地形的なレイアウトのためのメモリは、遅延マッチ・ツー・サンプルのパラダイムを使用して試験された空間記憶の短いテストの管理について説明します。他者中心の空間的なメモリは、最初に提示され、ターゲット画像の間の視点、色、テクスチャを変更することによって評価されます。

他者中心の空間記憶は、最も初期の脳領域の一つは、アルツハイマー病（AD）及び海馬の機能の障害に影響される海馬の主要な機能であり、認知症の発症に先行します。それは4MTのパフォーマンスが軽度認知障害（MCI）として臨床的に現れるpredementiaのADの診断を補助するという仮説を立てました。

4MTは、さらに脳脊髄液（CSF）のADバイオマーカーの状態に基づいて層別化し、MCIの患者に適用された（10 MCIのバイオマーカー正、9 MCIのバイオマーカー陰性）、および軽度のAD認知症、ならびに健常対照と。コンパレータテストは広く早期ADの敏感な措置として受け入れエピソード記憶と注意のテストが含まれていました。行動データは、海馬、楔前部と後部帯状回の定量的MRI対策と相関していました。

4MTスコアは100％の感度および78％の特異正のADバイオマーカーとMCIの分類のための、 すなわち、predementiaのADに関連≤8/ 15のテストのスコアで、2 MCI群（P = 0.001）との間に有意差が認められました。 4MTのテストの点数は、海馬の体積（R = 0.42）と楔前部（R = 0.55）の皮質の厚さと相関していました。

結論として、4MTはADの初期段階を識別するのに有効です。短期間、簡単にアプリケーションとスコアリング、および4MTの良好な心理測定特性はpredementiaのADのためのシンプルだが正確な診断試験の必要性を満たします。

Introduction

アルツハイマー病（AD）は、認知症の最も一般的な原因であり、それは現在、ADのpredementia段階は臨床的にサイレント」前駆症状」段階の形で存在することが理解されます。症候性/「前駆症状」の段階では、個人が認知機能低下（典型的には記憶障害）を示すが、機能的自立と生活¹の保存活動を保持する軽度認知障害（MCI）、として現れます。 ADのこの臨床見直しは、AD ^2,3の診断基準の現在のセットに反映されています。

そのpredementia段階におけるADの診断は、以前の段階で適用された場合、そのような治療が最も効果的である可能性が高いことを考えると、最良の臨床ケアの提供のためだけでなく、ADの疾患修飾治療の予想到着の光だけではなく、非常に重要です病気の。これは、抗アミロの最近の臨床試験で示されていますイド薬solanezumab。初期の結果は、任意の治療効果を示すことができなかった一方で、より軽度の疾患を有する試験患者のサブグループ上のデータの再評価は、裁判の認知エンドポイント⁴に有意な効果を発見しました。

しかし、ADへのMCIはまた、不安などのnonneurodegenerative障害を含むMCIの他の原因から、臨床的に区別することは非常に困難です。 AD関連認知症に敏感なだけでなく、非侵襲的かつ日常的な臨床診断の実務で広く使用には適していないだけで、テストのための、したがって必要とされています。非専門家、コミュニティベースの、メモリークリニックに参加する人の多くは65歳⁵歳以上のイギリスの人口で^20％、 -後者の要件は、5の推定有病率、人口の高齢化におけるMCIの高い有病率の観点から極めて重要です。

現在のテストでは、このニーズを満たしていません。試験は、MRIスキャンとして（ADに関連する認知症を検出するために使用しますAD ⁶の前認知症の段階に適用される場合、全脳または海馬の萎縮）を決定するために感度が低下しています。ミニメンタルステート検査^{（MMSE）7は、}メモリの診療所で最も広く使用されている認知テストですが鈍感で、非特異的と貧しい予測能力^8を持っています。このようなアミロイドPETまたはアミロイド/タウのCSF研究とバイオマーカーに基づく試験は、認知症⁹への変換の良い予測因子であるが、侵襲的で高価であり、専門クリニックを選択するために、その制限された可用性は、日常臨床診療での使用を排除します。

4山脈テスト^{（4MT）10は、}このニーズを満たすことができます。 4MTは、空間認知における海馬の役割を反映するように設計され、（それがシフトされた視点からのコンピュータで生成された景観の一連の空間配置をリコールする参加者の能力を評価する）作業他者中心の空間記憶の短いテストです。科学的根拠FOrのようなテストの使用は2つの原則の上に成り立って、両方の大規模な研究でサポートされています。最初は海馬および関連内側側頭葉（MTL）構造はADの初期段階から影響を受けているということです。このための証拠は、最初の嗅内皮質の、その後の関与、海馬^11、12と、MTL内で最初に観察される神経変性を示しているADの神経病理学的研究から得られる。これらの地域で重度の神経細胞の損失があってもで存在します臨床的に明らかなAD ¹³の初期段階。第2の原理は、海馬が空間記憶に決定的に関与していることです。これは、海馬機能¹⁵の「認知地図」の理論につながった自由に動くラット¹⁴における海馬神経細胞の代わりに関連発火活動の初期のデモ、由来します。その後の研究は、ヒトの海馬の場所関連ACTIで、同様の役割を有することが示されましたVITYは、側頭葉てんかん¹⁶の患者の海馬ニューロンから術前の録音中に観察され、空間的なメモリ^17を伴う作業中の機能イメージング研究における海馬の活性化。

4MTタスクと刺激はハートレーらに記載されています。 ^{（2007）10。}同じ刺激は日^18-21に公開されているすべての後の研究に使用されています。

図1に示すように4MTの各項目は、コンピュータで生成された景観の5イメージで構成されている。参加者は、サンプル画像を表示し、別の観点からは同じ場所を示す図4の選択肢から、対象画像を選択する必要があります。残りの3つの画像は、地形ターゲット風景から体系的に異なる風景を描いたホイルです。

図1.四山脈テスト（4MT）。（A） は、すべての4MTの刺激は、1例（詳細は本文参照）のための等高線図で示すように、4山を含むコンピュータ生成ハイトに基づいています。画像が示された7のいずれかの場所に配置された仮想カメラを使用してレンダリングされている。（B）参加者は、4つの異なる画像を（1ターゲットが異なる視点から同じ場所を示す、と3箔が異なる示す見る前に、彼らは勉強サンプル画像を参照してください。場所）。それらのタスクは、ターゲットを識別することである。サンプル画像の（C）の例（D）は、対応する標的とフォイル画像（ターゲットが左上に見られます）。すべての画像がテストで同じスケールで示されており、その視点と他の非空間の特徴を体系的サンプルとテスト画像との間で変化していることに注意してください。クリックしてください。ここで、この図の拡大版を表示します。

それぞれの風景は、同様の地形的特徴から構成されている：小規模な起伏とグランドプレーン、（各画像内の水平線を定義する）半円状の山脈、そして様々な形や大きさの4著名な山々。例えば、 図1Aの等高線図として示されています。刺激は、それぞれが個別の局所特徴をアイテム間、ターゲットと箔の風景との間で共有されている範囲内で明確に異なるグローバル形状を有するように作成された風景の多数から選択されます。箔の画像を生成するために使用される風景は、サンプル/ターゲットランドスケープで山の大きさの形状および位置を変化させることによって作成されます。これは、（項目全体で同程度に）局所的特徴のためにメモリに基づいた非空間戦略が効果がないように、地元の地形を、共有ホイルのセットを提供します。サンプル及びターゲット画像は同じトポグラフィーを使用してレンダリングされていますしかし、別のカメラの位置。視点変更の目的は、（他者中心の空間戦略（最近のレビュー²²ハートレーら、2014を参照してください、海馬内に存在することが知られている空間的な表現を活用）を奨励し、自己中心的または視覚的表現に基づいた戦略を阻止するためであります海馬体の外に存在することが知られている、）バージェス、ジェフリー・オキーフ、1999 ^23を参照^してください。情報の後者のタイプは、いくつかの地形的特徴は、両方のターゲットと箔景観に共通している、特に以来、視点の予測不可能なシフトによって破壊されています。さらに視覚的なパターンマッチング戦略、照明、風景の色とテクスチャや気象条件を阻止するために、サンプルとテスト画像との間で変化しています。各項目は、このように非空間の特徴の1組、異なる視点と異なる非空間Fから同じ風景を描いた対象画像とサンプル画像を含み、特長と明瞭な地形で3箔画像が、ターゲットと非空間の特徴を共有します。

、非空間メモリと相対的に^10を免れた非空間知覚、このテストは、患者に適用された、空間認知（PPプレイス知覚）しながら、;（PM場所メモリ）を選択的焦点海馬損傷の患者で損なわれた4MT空間記憶のパフォーマンスがデモに続いて認知症。別々の研究グループからの結果は4MTは、年齢をマッチさせた対照被験者からだけでなく、他の認知症の原因となる障害^18、19を有する患者からだけでなく、AD関連認知症の患者を区別することができることを示しました。

最近では、4MTはpredementiaのAD ²⁰のための臨床試験としての潜在的有用性を示す、基礎となるADのバイオマーカーの証拠とすることなく、MCI患者を区別することが示されています。同じ研究の一部として、4MTが正常に適用されましたイタリアのメモリクリニックから募集MCI患者コホートは、このテストの有用性を実証、のデザインが異なる臨床的、文化的設定で、言語に依存しないです。

本稿では4MTの方法論を説明し、ムードレーらによる論文に完全に公開されているMCI患者に関する研究の結果をまとめたものです。 ^{（2015）20。}本研究では、4MTのパフォーマンスは、空間処理に関与する重要な脳領域、すなわち海馬、楔前部と後部帯状回の構造的な測定値と比較しました。

Protocol

1.参加者の選択基準色覚異常はなく、通常のまたは訂正ツー正常な視力を持っている個人を選択します。 2.Test準備静かな部屋で患者またはコントロールの参加者を収容。患者またはコントロール参加者が該当する場合、自分の視力を矯正するために眼鏡を持っていることを確認します。 3.模擬テスト次のように参加者を指示します。「このテストでは、あなたは慎重に検討すべき山の風景の絵が表示されます。つまり、画像が異なる視点から見た4類似の風景に、照明や天候の異なる条件下で続きます。」それは照明や天候のわずかに異なる観点や条件から表示されますが、「4絵の一つは、前の画像と全く同じ場所を示している。あなたの仕事は、4つの画像笙のどれを特定することですあなただけ見てきたものと同じ場所をWS。」「シーン（山や他の地形の形状や配置）のレイアウトに焦点を当てています。「どの画像が前の画像内の場所を示しています？」 3練習項目を完了するために、参加者に指示します。刺激の関連する特徴に、参加者の注目を集め、必要に応じてこれらの項目について口頭でフィードバックを提供します。練習段階では、検査項目に進む前に、彼らは作業のあらゆる側面について不明な点がある場合は明確化を求め、必要に応じてオリジナル命令を強化するために、参加者に指示します。 4.メインのテスト彼らが期待すると、彼らはそれぞれにどのくらいの時間を持つことになりますどのように多くの質問を含め、主要なテストが与えられます参加者に通知します。例：「今、あなたは、メインのテストをやろうとしている全部で15問あります。D彼らはただあなただけ行っている練習のもののようなものです。私はあなたに各画像を研究するための短い時間を与えるだろう、とあなたはあなたの答えを選択する中で、約20秒を持っています。」参加者に各項目の30秒の合計を可能にする、試験項目とレコードの回答を提示します。刺激提示および応答のタイミングを制御するために、冊子のページをめくります。サンプル画像が提示されたタイミングを開始します。 8秒間のサンプル画像を表示し、その後、参加者は自分のことを示すまで、応答画像を含むページ（1秒）に変わり、その後、最大20秒間応答画像を表示したり、その後、空白ページ（1秒）に向けます選択。選択した画像を指すことでそれらの応答を示すために、参加者を確認して下さい。参加者とは、その選択をしたときのタイミングを停止します。何のフィードバックを与えていない、参加者の反応と対応する応答シートにその応答を作るのにかかる時間を記録します応答が正しいか否かに関する。 5.Test得点テストセッションの後、正しい応答の合計数（単純な生の合計）が得点。

Representative Results

研究は、ヘルシンキ宣言に従って行われました。すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを与えました。倫理の承認は、英国研究倫理委員会南東海岸から、ブライトンとサセックス大学病院NHSトラスト（それぞれ参照10 / H1107 / 23及び13 / LO / 0277、）から入手しました。 MCIと21人の患者は、フォームを募集したHurstwoodパーク脳神経センター、ヘイワーズヒース、ウェスト・サセックス、イギリスでは、認知障害クリニック。 MCIは、正式なテストIII）認知症の不在と日常生活と機能のIV）保存活動に関する情報提供II）認知機能障害の客観的証拠によって裏付け）認知機能低下の主観的なレポートを私を指定し、国際的に認められた基準1、に従って診断しました。独立。客観的な認知TESTIngのいずれかAddenbrookeの認知検査改訂版24またはミニメンタルステート検査（MMSE）7との組み合わせで認知障害（EKウォリントン2003）のためのクイーンスクエアスクリーニング試験を使用して行われました。臨床診断精密検査の一環として、患者は、ビタミンB12欠乏や甲状腺機能障害などの認知機能低下の潜在的に治療可能な原因を除外するための臨床および実験室評価を受けました。イメージング（皮質梗塞の存在、広範かつ/またはコンフルエント白質Hyperintensities（WMH）とWMH>直径10mm）、および/または上で重要な血管病変の負荷によって証明されるように重要な脳血管疾患の存在は、コア除外基準でしたHachinski虚血性スコア> 4 25。患者データはMcKhann CRIに従って診断、認知障害歴のないと軽度AD関連認知症の11人の患者と年齢をマッチさせた健常対照（HC）からのものと比較しましたテリア26。 MCI患者群は、MCIのバイオマーカー陽性（MCIは+ VE）とMCIのバイオマーカー陰性（MCI-VE）基本となるAD病理のCSFバイオマーカーの証拠のためのテストに基づいてサブグループ、すなわち、CSFのβアミロイド1-42およびタウに分割されましたレベル。バイオマーカー陽性/陰性の状態が更新され、カットオフスコア27を使用して決定しました。 MCI患者における正のCSFバイオマーカーの検出（すなわち、MCI +サブグループをVE）predementiaのADの診断基準を満たすことになるが、原因AD 3に前駆AD 2またはMCIとして様々に呼ばれます。二つのMCI患者は、CSF検査を受けませんでした。すべての被験者は、以下の認知領域のテストが含まれていた、神経心理学的テストのバッテリーで試験した：発病前IQ（国立大人読解テスト、ネルソンとWillisonに1984）28、エピソード記憶（レイAUDitory言語学習テスト、RAVLT、1941レイ）29、注意および実行機能は、（トレイルは、試験AとB、1958 REITAN）30、実行機能（字句及び意味流暢、ベントンら 1994）31、ワーキングメモリ（デジットスパンを作ります、ブラックバーンと1957ベントン）32と高い視覚処理（ビジュアルオブジェクトと空間知覚テストからのオブジェクトの決定テスト）33 MRIスキャンは臨床イメージング科学研究センター、ブライトンとサセックス大学医学部、英国に拠点を1.5Tスキャナーで行われました。 T1強調3DボリュームMRIデータは、1×1×1ミリメートル3ボクセルサイズ、TI = 600ミリ秒、TE = 4ミリ秒、TR = 1160ミリ秒で、磁化準備急速取得勾配エコーシーケンスを用いて得ました。 2 AD患者と4 MCI患者は、MRIスキャンを受けることができませんでした。構造的相関は、残りの参加者のために報告されました。 <p class="jove_content" fo:keep-together.within-ページ= "1">皮質の厚さは、他の場所で34詳述したように、オープンソースFreeSurferパッケージ（マサチューセッツ総合病院、ハーバード大学、ボストンMA、USA）を用いて測定したところ、白、灰白質の反復再構成を必要とします確率的脳アトラスに非線形モーフィングとのインタフェースと軟膜表面、およびその後のラベリング。 Desikan確率的脳アトラスは、空間認知におけるそれらの推定の役割とAD 36、37での早期の関与を反映して、関心領域（ROIを）として選択された後部帯状回と楔前部で、35を使用しました。総海馬のボリュームは38（脳、オックスフォード、イギリスの機能的磁気共鳴イメージングのためFMRIB、オックスフォードセンター）FSL / FIRSTツールを使用して測定しました。相関は研究仮説を反映し、他の脳領域のために決定されませんでした。特に、正面脳との相関4MT性能は前頭側頭型認知症18、19の患者では損なわれていないため、領域は計算されませんでした。すべての研究グループ（MCI、AD、HC）、およびMCIのバイオマーカーのサブグループ内で、属性（年齢、性別、教育年数）（表1）の点で一致しました。 A） HC MCI 広告 P n = 20 n = 21 n = 11 性別、M：F 7時13分午後3時06分 5時06分 0.06 年齢、年 62.6（6.1） 68.1（8.9） 66.2（8.9） 0.1 教育、年 12.1（1.7） 11.7（1.9） 12.4（2.2） 0.58 B） MCIの-ve MCI + VEの P n = 9 N = 10 性別、M：F 7：02 8時02分 0.67 年齢、年 65（9.5） 68.1（6.2） 0.41 教育、年 11.6（1.9） 12.1（2.1） 0.56 罹病期間、年 3.8（0.44） 3.7（0.82） 0.8 表参加者の1の人口統計。データとして提示Aの（標準偏差））認知状態（HC =健康なコントロール、MCI =軽度認知障害、ADに応じてグループ化されたすべての参加者を意味する=アルツハイマー病B）MCI患者は、CSF ADバイオマーカーの状況に応じてグループ化されました。ムードレーらから、許可を得て、再生されます。（2015）20。一般neuropsychometric評価および実行機能（試験AとBを作るトレイル）; MCI患者は、エピソード記憶（遅延再生と認識メモリRAVLT）のテストに損なわれました。比較、およびそれらの診断分類と一致することにより、ADに関連する認知症を有する患者は、すべての認知ドメイン（表2）に損なわれました。すべての参加者 HC </強いです> MCI 広告 ANOVA MCI対HC AD対HC AD対MCI PP 4.9 4.3 2.8 F（2,49）= 16.0 P = 0.1 P <0.001 P = 0.001 -0.9 -1.2 -0.8 P <0.001 PM 11.1 7.6 4.6 F（2,49）= 32.0 P <0.001 P <0.001 P = 0.004 -2.1 -2.7 -1.3 P <0.001 MCIの参加者 HC MCI-VE MCI + VEの広告 ANOVA PP 4.9 4.9 3.9 2.8 F（3,46）= 13.8 -0.9 -1.2 -0.9 -0.8 P <0.001 PM 11.1 9.6 5.8 4.6 F（3,46）= 34.3 -2.1 -1.6 -2.3 -1.3 P <0.001 一対比較対HC MCI-VE MCI + VEの対HC AD対HC MCI + VEの対MCIve- AD対MCI-VE MCIは+ AD対VEの PP P = 1.0 P = 0.06 P <0.001 P = 0.2 P <0.001 P = 0.09 PM P = 0.3 P <0.001 P <0.001 P = 0.002 P <0.001 P = 0.6 すべての参加者のために表2 Neuropsychometricデータ。Neuropsychometricデータ、平均値（標準偏差）として記載neuropsychometricデータの報告のための英国の臨床実践を踏まえて、生のスコアとして提示しました。 NART =国立アダルトリーディングテスト。 MMSE =ミニメンタル駅テ試験（対照被験者で行われていません）。 VOSP-OD =ビジュアルオブジェクトと空間知覚バッテリー。 RAVLT-DR =レイ聴覚言語学習テスト-遅延リコール（リストA）。 RAVLT-RP =レイ聴覚言語学習テスト-認識性能（リストA）。ムードレーらから、許可を得て、再生されます。（2015）20。 MCIのサブグループの直接比較は、MCI-VEとMCI +はトレイルの例外はテスト「B」（表3）を作ると、患者VEのして得られたテストスコアの有意な差異を明らかにしませんでした。 2 MCIグループ（;遅延再生と認識記憶RAVLT）の間のエピソード記憶に有意差は認められませんでした。 MCI-VE MCI + VEの T（DF）未補正のp MMSE 27.6（0.7） 27.4（1.3） 0.3（17） 0.8 NART 116.3（8.0） 109.1（11.1） 1.5（16） 0.2 VOSP 17（1.7） 16.4（2.3） 0.6（16） 0.5 RAVLT-DR 2.8（2.7） 2.7（1.8） 0.1（16） 1 RAVLT-RP 0.6（0.2） 0.6（0.2） -0.1（16） 0.9 字句流暢 42.9（9.2） 36.9（10.6） 1.3（16） 0.2 セマンティック流暢 28.6（3.9） 27.9（6.7） 0.3（16） 0.8 <tD> トレイルA 37.3（8.3） 43.8（16.2） -1.0（16） 0.3 トレイルB 82.6（24.6） 125.0（39.0） -2.7（16） 0.02 ディジットスパン 6.9（1.5） 6.3（0.8） 1.1（16） 0.3 MCI患者のための表3 Neuropsychometric結果。 CSFのADバイオマーカーの状況に応じてグループ化されたMCI患者のためのNeuropsychometricデータ、（α= 0.004、多重比較のために調整）は、平均（標準偏差）として記載neuropsychometricデータの報告のためのイギリスの臨床実践、に合わせて、生のスコアとして提示しました。ムードレーらから、許可を得て、再生されます。（2015）20。 4MTのパフォーマンス <br/> 4MTの検定（p <0.001、表4）上のパフォーマンスの面での研究群間に有意差がありました。多重比較のための補正をした後、ペアワイズ群比較は、（HC）健常対照の間に有意差を明らかにし、MCI +グループ（P <0.001）VEの、HCおよびADた（p <0.001）は、MCI-VEとADた（p <0.001）、決定的に、間にグループ（P = 0.002）をVEの+ MCI対MCI-VEの。 PMのテストスコアの有意差はHCとMCI-VEた（p = 0.3）の間、またはVEのとADグループ（P = 0.6）+ MCIの間で観察されなかった。図2は、個々の4MTスコアと試験群間のスコアの差を示しています。すべての参加者 HC MCI 広告 ANOVA <sMCI対trong> HC AD対HC AD対MCI PP 4.9 4.3 2.8 F（2,49）= 16.0 P = 0.1 P <0.001 P = 0.001 -0.9 -1.2 -0.8 P <0.001 PM 11.1 7.6 4.6 F（2,49）= 32.0 P <0.001 P <0.001 P = 0.004 -2.1 -2.7 -1.3 P <0.001 MCIの参加者 HC MCI-VE MCI + VEの広告 ANOVA <tD> PP 4.9 4.9 3.9 2.8 F（3,46）= 13.8 -0.9 -1.2 -0.9 -0.8 P <0.001 PM 11.1 9.6 5.8 4.6 F（3,46）= 34.3 -2.1 -1.6 -2.3 -1.3 P <0.001 一対比較対HC MCI-VE MCI + VEの対HC AD対HC MCI + VEの対MCIve- AD対MCI-VE MCIは+ AD対VEの PP P = 1.0 P = 0.06 P <0.001 P = 0.2 P <0.001 P = 0.09 PM P = 0.3 P <0.001 P <0.001 P = 0.002 P <0.001 P = 0.6 表4. 4MTスコア。すべての参加者（上）および対比較（下）で、CSFのADバイオマーカーの状態（中央）に応じてグループ化されたMCI患者のための4MTスコア（15のうち得点）。 HC =健康なコントロール; MCIは、軽度認知障害を=。 AD =アルツハイマー病。ムードレーらから、許可を得て、再生されます。（2015）20。 MCI患者に対する 2 4MTスコア図。 4MTスコア（得点のouCSF ADバイオマーカーの状態によってグループ化されたMCI患者のための15のトン）。ムードレーらから、許可を得て、再生されます。（2015）20。 AD病理とMCI患者を区別する4MTの能力（すなわち、+ MCI-VEとMCI VEのは、受信者動作特性曲線（AUC ROC）（図3）の下の面積によって示されている。試験性能はのAUCと関連していました0.93; PM 8のスコア以下+ MCIを区別するための100％の感度および78％の特異性と関連していたが、MCI-VEの個体からVEの。 ADのバイオマーカーの証拠がある場合とないMCI患者の識別を示す図3. ROC曲線。ROC曲線。 ROC曲線0.93下の面積。相関4MTと定量的MRIデータとの間偏相関は、年齢、総頭蓋内容積について補正し、MCIおよびAD関連認知症患者のために行われました。左右の半球の間で平均化した後、有意な関連はPMスコアと海馬体積（R = 0.42、P = 0.03、0.02の補正されたアルファしきい値を生き残っていない）の間、およびPMスコアと楔前部の皮質の厚さ（R =の間で発見されました0.55、P = 0.003）。 PMスコアと後部帯状回の皮質の厚さとの間に有意な相関は（R = 0.19、P = 0.4）は観察されませんでした。これらの相関の散布図を図4に提供されています。構造的MRIデータとの相関を実証する図4. 散布。4MTスコアとhippocampaとの間の相関を実証散布リットルの容積（上）、楔前部（中央）の皮質の厚さと、すべてのMCIおよびAD患者のための後部帯状回（下）の皮質の厚さ。ムードレーらから、許可を得て、再生されます。（2015）20。 4MTの安定性と信頼性のテスト 4MTの心理的特性は、認知機能障害の症状をすることなく、41人の健康な対照の別々のコホートで評価しました。参加者は、最初のテストの後7および28日に再試験しました。平均間の効果の大きさは、ベースライン時のスコアと7と28日にCohenのD統計量を用いて評価しました。 7日の（d = 0.35）で観測されたささやかな練習効果が後者の間隔によって全く実証練習効果がなかったことを示す、28日の（d = 0）によって除去しました。高い信頼度を4Mの間に見られましたベースラインと再テストでTパフォーマンス。 7と28時 – 平均措置内相係数は0.808（95％CI 0.54 -0.918、F23、23 = 5.96、P <0.01）、0.641（0.862、F16、16 = 2.49、p <0.05の95％CI -0.115）でしたD、それぞれ。テストのスコアの平均差は、それぞれ、0.71±1.52および0±2.24 7時と28日でした。患者の参加者で4MTの安定性と信頼性は、今後、より大規模な研究で評価されます。

Discussion

4山脈テスト（4MT）は、MCIを示す患者におけるpredementia ADに敏感である他者中心の空間記憶の短いテストです。このテストは区別できることを示した以前の研究に続いてAD関連および非AD関連認知症^{18、19、4MT}スコアはとし、それ以外の点では一致していたADのCSFバイオマーカーの証拠なしMCI患者の群間で有意に異なりました一般neuropsychometricテストに関する人口統計、症状の持続期間、病前IQとパフォーマンスの。特に注目すべきは、レイ聴覚言語学習試験（RAVLT）パフォーマンスの面で2 MCI群間に有意差はなかったです。 RAVLTは、早期ADの高い診断感度を有すると考え、エピソード記憶の広く使用される試験であるAD ³によるMCIの診断に使用するのに適した認知試験の一つとして挙げられます。初期のADの存在を検出する4MT試験の能力は、さらにによって示されます試験感度、特異性の尺度。 8/15以下の4MTスコアは、ADのバイオマーカーの証拠によって示されるように、100％診断感度およびMCI患者における早期ADの検出のために78％の特異性と関連していました。受信者動作特性曲線下の関連面積は0.93でした。

海馬体積（R = 0.42）とし、ヒトにおける空間記憶を他者中心の視点と一致して楔前部（R = 0.55）、の皮質の厚さと相関4MTスコアは、海馬および楔前部を含む機能的ネットワークによってsubservedされます。タスクフリーのfMRI研究では、海馬および楔前部は、空間とエピソード記憶^39、40と、この最近の研究の知見を支える「デフォルトモードネットワーク」内で高度に相互接続ハブを表す早期AD ⁴¹にこのネットワークの脆弱性に沿っていることを示しています。

まとめると、結果が得られMCIおよびAD患者を含むいくつかの研究から4MTがpredementiaのADの敏感なテストであるという原則を証明します。この試験の潜在的な付加価値はどちらも海馬の体積、ADのバイオマーカー、またはRAVLTとエピソード記憶のテストであると考えられ、と、基礎となるの証拠なしMCI患者を区別することができなかったことを、この最近の研究で観察によって強調表示されています広告。さらに4MTを伴う大規模な研究では、その比較的小さなサンプルサイズに関連するこの研究の主要な制限に対処します現在進行中です。これらは、減損4MT性能は、その後のAD関連認知機能低下を告げることができるかどうかを判断するために無症候性の長老たちに認知症と縦断的研究にMCIの変換を予測する4MT性能の能力を評価する長期的な研究が含まれます。私が説明したように、非AD特異研究対ADは、患者ではなく、コントロールにおける試験・再試験信頼度の問題に取り組みますnはこの論文。

テスト管理の重要なステップ
テストでは、管理が簡単ですが、注意は、正確な指示と実践を提供するために注意しなければなりません。具体的には、タスクとパイロットの仕事は、命令の文言は、なじみのないように見えることができます認識タスクの他者中心の（ビューに依存しない）の性質として、重要であることを示唆しています。参加者は、このような「シーン」、「画像」、「風景」などの用語の特異な解釈がありますが、それらは、代替ビューを包含する語句「同じ場所」を理解して行います。プロトコルにおける重要なステップは、命令のこの要素がテスト項目に練習から進行する前に理解されていることを保証することです。

結果は、テストが原理的には、性能もF、うつ病や不安の影響により（患者の協力、動機、注意することによって制限することができる、海馬の病理に選択的に敏感であるが、ことを示唆していますまたは例）、命令の理解によると、潜在的なビジョンと他者中心の空間記憶に関与する他の脳領域への損傷によって。したがって、そのテスト参加者はやる気と気配りであり、そのinclusio /除外基準および添付の対策が貧弱なパフォーマンスのために別の説明を除外するのに十分であることが重要です。

テスト修正
4MTは現在、抗AD薬の介入研究のためのアウトカム指標として使用されている、認知症の発症前の人に適用されます。繰り返し試験の必要性を考慮して、3の研究で使用される15項目のテストとテストの難易度のためにマッチしたテストの代替15項目フォームは、既に現在の刺激の良いテスト – 再検査信頼性にもかかわらず、生成されました。さらに難易度が一致した15項目の代替バージョンのテストは、現在、将来の長期的な研究とt内の複数の反復試験を容易にするために開発されていますreatment試験。

上述のプロトコルのいくつかの変形例を採用することができます。公表された臨床試験では、患者および対照は15項目地形的メモリテストを用いて試験しました。研究目的のためにタスクの他のバージョンは、有用であり得ます。知覚交絡動機付けやの検出を可能にするかもしれない地形的なメモリ¹⁰との比較のために使用されているタスクの（参加者ではなく、空間的組織よりも質感、照明や天候条件に一致する）と非空間の変異体（サンプル画像は、マッチング中に表示のまま）知覚の問題。排他的に健康な者²¹と非臨床試験において、より挑戦的な30項目地形メモリテストを使用してもよいです。

技術の制限事項
4MTの成功のアプリケーションは、テスト刺激を知覚するのに十分に無傷である視覚機能を必要とします。

詐欺でclusion、4MTは、日常臨床診療において前認知症のADの診断テストとしての使用を有利に働くいくつかの操作上の利点を有しています。具体的には、その簡潔さ、投与および非侵襲性の容易さ、ならびに専門家としては、非専門家で使用される臨床的設定を可能にします。これらの利点を考慮すると、進行中の作業は、認知症へのMCIからの変換を予測する4MTの能力を決定するために、長期のフォローアップで、コミュニティベースのメモリ診療所や病院の診療所から派生し、より大きな患者コホートにこのテストを適用する可能性を模索しています。電子形式で4MTの規定は、臨床診断ツールとして、この試験の計画広範な採用を促進します。

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

このテストのFThe開発はNBに英国医学研究評議会上級研究フェローシップによってサポートされていました。 THは、心理学科、ヨーク大学から支援を受けています。

提示研究はDCに授与アルツハイマー病研究英国の助成金によってサポートされていました。 DCは、ヘルスリサーチバイオメディカル研究センターのケンブリッジ研究所によって運営されています。すべての著者は、その種類の参加、ならびにそれらのそれぞれの機関のためにすべての患者と対照被験者に感謝したいと思います。

Materials

Four Mountains Test booklet	N/A	N/A	Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet	N/A	N/A	Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.

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Cite This Article

Chan, D., Gallaher, L. M., Moodley, K., Minati, L., Burgess, N., Hartley, T. The 4 Mountains Test: A Short Test of Spatial Memory with High Sensitivity for the Diagnosis of Pre-dementia Alzheimer’s Disease. J. Vis. Exp. (116), e54454, doi:10.3791/54454 (2016).

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