The 4 Mountains Test: A Short Test of Spatial Memory with High Sensitivity for the Diagnosis of Pre-dementia Alzheimer's Disease

Dennis Chan; Laura Marie Gallaher; Kuven Moodley; Ludovico Minati; Neil Burgess; Tom Hartley

doi:10.3791/54454

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Behavior

4 산맥 테스트 : 알츠하이머 병 전 치매의 진단에 대한 높은 감도와 공간 메모리의 짧은 테스트

Published: October 13, 2016

doi:

10.3791/54454

Dennis Chan¹, Laura Marie Gallaher², Kuven Moodley², Ludovico Minati³, Neil Burgess⁴, Tom Hartley⁵

¹Department of Clinical Neurosciences,University of Cambridge, ²Clinical Imaging Sciences Centre,Brighton and Sussex Medical School, ³U.O. Direzione Scientifica,Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, ⁴Institute of Cognitive Neuroscience,University College London, ⁵Department of Psychology,University of York

Summary

This article describes the 4 Mountains Test (4MT), a hippocampus-dependent test of working allocentric spatial memory. The hippocampus is affected early in Alzheimer’s disease (AD) and this article outlines the 4MT methodology and results of patient testing, which demonstrates the value of the 4MT in the diagnosis of pre-dementia AD.

Abstract

이 프로토콜은 지연 일치하는 샘플 패러다임을 사용하여 테스트하는 컴퓨터에서 생성 된 풍경에서 네 산의 지형 레이아웃하는 메모리에 4 개의 산 시험 (4MT), 공간 기억의 짧은 시험의 관리에 대해 설명합니다. Allocentric 공간 메모리는 처음에 제시하고 목표 이미지 사이 관점, 색상과 질감을 변경하여 평가된다.

Allocentric 공간 메모리는 초기 뇌 영역 중 하나는 알츠하이머 병 (AD) 및 해마의 기능 장애에 영향을받을 해마의 핵심 기능이다 치매의 발병을 선행한다. 그것은 4MT 성능이 경도인지 장애 (MCI)와 같은 임상 적으로 명단 predementia의 AD의 진단에 도움 것이라고 가정했다.

4MT 더 뇌척수액 (CSF) AD 바이오 마커의 상태에 따라 계층화, MCI 환자에 적용되었다 (10 MCI 바이오 마커 긍정적 인, 9 MCI 바이오마커 음), 그리고 가벼운 AD 치매뿐만 아니라 건강한 컨트롤. 비교 테스트는 널리 초기 AD의 중요한 조치로 받아 에피소드 메모리와 관심의 테스트를 포함. 행동 데이터는 해마, precuneus 및 후방에 cingulate 이랑의 정량적 MRI 조치와 상관 관계가 있었다.

4MT 점수, 즉 긍정적 인 AD 바이오 마커, predementia의 AD와 MCI의 분류에 대한 100 %의 민감도와 78 %의 특이과 관련된 ≤8 / 15의 시험 점수, 두 MCI 그룹 (p = 0.001) 사이의 유의 한 차이가 있었다. 4MT 시험 점수는 해마 용적 (R = 0.42)과 precuneus (R = 0.55)의 대뇌 피질의 두께와 상관 관계.

결론적 4MT은 AD의 초기 단계를 식별하는데 효과적이다. 짧은 기간, 쉽게 응용 프로그램과 채점 및 4MT의 유리한 심리 특성은 predementia 광고에 대한 간단한 정확한 진단 테스트의 필요성을 충족해야합니다.

Introduction

알츠하이머 병 (AD)은 치매의 가장 흔한 원인이며 임상 침묵 "presymptomatic"스테이지의 형태로 존재하는 AD의 predementia 단계 이해 지금이다. 증상 / "전구 증상"단계는 개인이인지 기능 저하 (일반적으로 메모리 손상)를 전시하지만 기능적인 독립성과 일상 생활 ^1의 보존 활동을 유지하는 경도인지 장애 (MCI) 자체를 명시한다. AD이 임상 재고는 AD ^2,3를위한 진단 기준의 현재 설정에 반영됩니다.

그 predementia 단계에서 AD의 진단은 초기 단계에 적용하면 이러한 치료가 가장 효과적 일 가능성이 주어진 최고의 임상 치료의 제공을위한뿐만 아니라 AD에 대한 질병 변경 처리의 예상 도착 빛뿐만 아니라, 매우 중요하다 질병. 이는 안티 amylo 최근 임상 실험에 의해 도시된다아이디 약물 solanezumab; 초기 결과는 어떤 치료 효과를 표시하는 데 실패하면서, 온화한 질환 시험 환자의 하위 그룹에 데이터의 재평가가 재판의인지 엔드 포인트 ^사에 큰 영향을 발견했다.

그러나, AD에 MCI 또한 불안 장애를 포함 nonneurodegenerative MCI 다른 원인으로부터 임상 적으로 구별하는 것은 매우 어렵다. AD 관련 치매 성뿐만 아니라 비침 일상적인 임상 진단 실제로 광범위한 사용에 적합하지 않은 경우에만 테스트 따라서 필요하다. 비전문가, 사회 기반, 메모리 클리닉에 참석 상당수 65 세 이상 ⁵ 세 영국 인구의 20 ^%, – 후자의 요구 사항은 5의 추정 유병률과, 고령화에 MCI의 높은 유병률의 관점에서 매우 중요하다 .

현재의 시험은 이러한 요구를 충족시키지 않는다. 시험은 MRI로 스캔 (AD 관련된 치매를 검출하는데 사용될AD ^(6)의 전 치매 스테이지에인가 될 때 전체 또는 뇌 해마 위축)을 결정하는 감도를 감소시켰다. 미니 정신 상태 검사 (MMSE) ^{7 메모리} 클리닉에서 가장 널리 사용되는인지 테스트하지만 문자를 구분, 비특이적 가난한 예측 능력 ^{(8)이있다.} 이러한 아밀로이드 PET 또는 아밀로이드 / 타우의 CSF 연구 등 바이오 마커 기반의 테스트, 치매 ⁹ 변환의 좋은 예측하지만 침략과 비용, 그리고 전문 병원을 선택하는 그들의 제한된 가용성 일상 임상에서의 사용을 방해한다.

4 산 테스트 (4MT) ^(10)는 이러한 요구를 충족 할 수있다. 4MT 공간적 인식에서 해마의 역할을 반영하도록 설계 allocentric 공간 기억 (즉, 시프트 된 점에서, 컴퓨터 생성 풍경 일련의 공간적 구성 리콜 참가자의 능력을 평가) 작동의 간단한 테스트이다. 과학적 근거 FOR 이러한 테스트의 사용은 두 가지 원칙에 설립, 모두 광범위한 연구에 의해 지원됩니다. 첫 번째는 해마 및 관련 측두엽은 (MTL) 구조가 AD의 초기 단계에서의 영향 때문이다. 이것에 대한 증거는 먼저 entorhinal 피질의 후속 참여, 해마 ^{(11), (12)과} 함께 MTL 내에서 초기에 관찰되는 신경 퇴행을 보여 주었다 AD의 신경 병리학 적 연구에서 얻을 수있다.이 지역에서 심한 신경 손실도에 존재 임상-분명 AD ^(13)의 초기 단계. 두 번째 원칙은 해마는 공간 기억에 결정적으로 관여한다는 것입니다. 이 해마 기능 ^(15)의 "인지지도"이론에지도를 자유롭게 이동 쥐 ^(14)의 해마 신경 세포의 장소 관련 소성 활동의 초기 데모에서 유래. 이후의 작품은 인간의 해마가 제자리 관련 ACTI와 비슷한 역할을 지적했다vity는 측두엽 간질 ⁽¹⁶⁾ 환자의 해마 신경 세포에서 수술 전 녹음하는 동안 관찰하고, 공간 기억 ^{(17)을 포함하는} 작업 동안 기능적 영상 연구에서 해마의 활성화와 함께.

4MT 작업과 자극은 하틀리 등의 알에 설명되어 있습니다. (2007) ^10. 동일한 자극이 날짜 ^{18 ~ 21에} 게시 된 이후의 모든 연구에 사용되었다.

도 1에 도시 된 바와 같이 4MT 각 항목은 컴퓨터 생성 풍경 5 이미지로 구성된다. 참가자 샘플 이미지를 확인하고 다른 관점에서, 같은 장소를 도시 4 대안로부터 대상 화상을 선택해야한다. 나머지 3 이미지는 지형 목표 풍경에서 체계적으로 다른 풍경을 묘사 호일입니다.

그림 1. 네 개의 산 시험 (4MT). (A)는 모든 4MT 자극은 하나의 예 (자세한 내용은 텍스트를 참조) 등고선지도에 의해 그림과 같이 네 산을 포함하는 컴퓨터 생성 높이 필드를 기준으로합니다. 이미지가 표시 7 위치 중 하나에 배치 된 가상 카메라를 이용하여 렌더링된다. (B) 참가자 네 가지 화상 (한 타겟은 다른 관점에서 동일한 위치를 나타내는, 3 박 다른 도시보고 전에 공부 샘플 이미지 표시 장소). 이들 태스크는 타겟을 식별하는 것이다. 샘플 화상 (C) 예. (D) 및 목표 호일 화상 (타겟 좌상 볼) 대응. 모든 이미지는 테스트에서 같은 규모로 표시하고, 그 시점 및 기타 비 공간 기능이 체계적으로 샘플 테스트 이미지 사이에서 변화되어 있습니다. 를 클릭하십시오여기이 그림의 더 큰 버전을 볼 수 있습니다.

각각의 풍경은 유사한 지형 기능으로 구성되어 있습니다 : 작은 규모의 기복과 접지면하는 (각 이미지의 수평선을 정의) 반원형 산맥, 그리고 다양한 모양과 크기의 4 유명한 산입니다. 예는도 1a의 등고선으로 도시되어있다. 풍경의 많은 수에서 선택되는 자극은, 각 개별 지역의 기능은 항목 사이 및 대상과 박 풍경 사이에 공유되는 내에서 명확하게 구별 글로벌 지형을 갖도록 만들었습니다. 호 이미지를 생성하는 데 사용되는 풍경 샘플 / 타겟 풍경 산의 크기 형상과 위치를 변화시킴으로써 생성된다. 이것은 (항목에 걸쳐 비슷한 정도) 지역의 기능에 대한 메모리를 기반으로 비 공간 전략이 효과가 될 것이다 있도록 지역의 지형적 특징을 공유 포일 세트를 제공합니다. 샘플 및 대상 영상이 동일한 지형을 이용하여 렌더링하지만 다른 카메라 위치. 관점 변화의 목적은 allocentric 공간 전략을 장려하는 것입니다 ((해마 형성 내에 존재하는 것으로 알려져있다 공간 표현을 이용을 최근 리뷰 ^22, 하틀리 등. 2014 참조), 자기 중심 또는 시각적 표현을 기반으로 전략을 억제하기 위해 해마 형성 외부에 존재하는 것으로 알려진되는) 시민, 제프리 & 오키프 1999 년 ^(23)을 참조하십시오. 정보의 후자의 유형은 여러 가지 지형의 기능은 모두 대상 및 호일 풍경에 공통적 특히 이후 시점의 예측 불가능한 변화에 의해 중단된다. 더 시각적 패턴 매칭 전략, 조명, 가로 색상과 질감과 기상 조건을 억제하기 위해 샘플 및 테스트 이미지 사이에서 변화된다. 각 항목은 따라서 비 공간 기능 한 세트의 다른 관점과 다른 비 공간 F에서 동일한 프리 묘사 타겟 이미지와 샘플 이미지를 포함eatures 별개의 지형 3 호 이미지 만 대상으로 비 공간 기능을 공유.

, 비 공간 메모리와 상대적으로 ^10을 절약하고 비 공간 지각,이 시험은 환자에게 적용 하였다 공간 지각 (PP 장소 인식) 동안, (PM 장소 메모리) 선택적 초점 해마 손상 환자에서 손상되었다 4MT 공간 메모리 성능이 데모를 다음 치매. 별도의 연구 그룹의 결과는 4MT 나이 일치 제어 과목에서뿐만 아니라 다른 치매의 원인이되는 질환 ^{(18, 19)을} 가진 환자에서뿐만 아니라, AD 관련 치매 환자를 구별 할 수 있음을 보여 주었다.

최근에는 4MT는 predementia 광고 ^(20)에 대한 임상 시험으로 잠재적 인 유틸리티를 설명하기로하고 기본 AD의 바이오 마커 증거도없이 MCI 환자를 차별하는 것으로 나타났다. 같은 연구의 일부로서, 4MT이 성공적으로 적용되었다MCI 환자 코호트는 다른 임상 적, 문화적 설정에서, 언어 독립적 인 디자인에있는이 시험의 유틸리티를 보여, 이탈리아어 메모리 클리닉에서 모집.

본 논문은 4MT 방법을 설명하고 Moodley 등의 알에 의해 종이 전체에 게시 된 MCI 환자에 대한 연구의 결과를 요약 한 것입니다. (2015) ^20. 본 연구에서는 4MT 성능은 공간 프로세싱, 즉 해마 precuneus 후방에 cingulate 이랑 관련된 중요한 뇌 영역의 구조 측정을 비교 하였다.

Protocol

1. 참가자 선택 기준 정상 또는 수정-에 정상 시력 색맹이 아니며이 선택하는 개인. 2.Test 준비 조용한 방에서 환자 또는 제어 참가자 좌석. 환자 또는 제어 참가자가 해당되는 경우, 자신의 비전을 해결하기 위해 안경을 가지고 있는지 확인합니다. 3. 연습 시험 다음과 같이 참가자를 지시한다 : "이 테스트에서 당신은 당신이주의 깊게 공부해야 산 풍경의 사진. 그 사진보기 및 조명이나 날씨의 서로 다른 조건에서 다른 지점에서 본 네 비슷한 풍경 뒤에 될 것입니다 볼 수 있습니다." 그것은 약간 다른 관점과 조명이나 날씨 조건에서 표시됩니다 있지만 "네 개의 사진 중 하나는, 이전 사진에서와 정확히 같은 장소를 보여줍니다. 당신의 임무는 식별하는 네 개의 사진 웃음의 어떤방금 본 것과 같은 장소를 WS. " "장면 (산 등 지형의 모양과 배열)의 레이아웃에 초점을 맞 춥니 다. "어떤 사진은 이전 사진의 위치를 보여줍니다?" 3 실천 항목을 완료하기 위해 참가자를 지시한다. 자극의 관련 기능에 대한 참가자들의 주목을 받고, 필요한 이들 항목에 대한 언어 적 피드백을 제공합니다. 연습 단계에서 테스트 항목에 진행하기 전에, 그들은 작업의 모든 측면에 대해 잘 모르는 경우 설명을 요청하고, 필요에 따라 원래의 지침을 강화하기 위해 참가자를 지시합니다. 4. 주요 테스트 그들이 기대하는 그들이 각각 얼마나 많은 시간이 얼마나 많은 질문을 포함, 주요 테스트를 받게됩니다 참가자를 알립니다. 예를 들어 : "이제 기본 테스트를 할거야 총 15 문제,이 있습니다.D 그들은 단지 방금 수행 한 연습 것 같다. 나는 당신에게 각 사진을 공부하는 데 약간의 시간을 줄 것이다, 그리고 당신은 당신의 대답을 선택하는 내 약 20 초 있습니다. " 참가자 각 항목에 대해 30 초 총 허용 시험 항목 기록 응답들을 제시한다. 자극 프레젠테이션 및 응답의 타이밍을 제어하는 책자의 페이지를 넘길. 샘플 이미지가 제공 될 때 타이밍을 시작한다. 다음 빈 페이지 (1 초)로 전환, 8 초 동안 샘플 이미지보기, 다음 (1 초) 응답 이미지가 포함 된 페이지로 설정 한 다음 참가자가 자신을 나타낸다 최대 20 초, 또는 때까지 응답 이미지를 표시 선택. 선택한 이미지를 가리키는하여 자신의 응답을 나타 내기 위해 참가자를 요청합니다. 참가자와 그들의 선택을 때 타이밍을 중지합니다. 피드백을 제공하지 참가자의 응답 및 대응하는 응답 시트에 그 응답을 확인하는 데 걸리는 시간을 기록여부에 대한 응답이 정확하거나하지 않습니다. 5.Test 점수 시험 세션 후, 정답의 수 (단순 원료 합계) 점수.

Representative Results

이 연구는 헬싱키 선언에 따라 실시 하였다. 모든 참가자는 서면 동의서를 주었다. 윤리 승인이 영국 연구 윤리위원회 사우스 이스트 코스트에서 브라이튼과 서 섹스 대학 병원 NHS 트러스트 방법으로, (각각 10 / H1107 / 23 / LO / 0277 13 참조). MCI와 21 환자는 양식을 모집했다 Hurstwood 공원 신경 센터, 헤이 워즈 히스, 웨스트 서 섹스, 영국에서인지 장애 클리닉. MCI는 공식적인 테스트 III) 치매의 유무 및 일상 생활과 기능의 IV) 보존 활동에 대한 정보원 II)인지 장애의 객관적인 증거에 의해 뒷받침)인지 기능 저하의 주관적인 보고서를 I를 지정 국제적으로 인정 된 기준 1에 따라 진단 독립. 목적인지 전기 및 전자 테스트ng를 사용하여 수행되었다 중 하나 Addenbrooke의인지 검사 – 개정 24 미니 정신 상태 검사 (MMSE)와 함께인지 적자의 여왕 광장 선별 검사 (EK 워 링턴 2003) 7. 임상 진단 후 처리의 일환으로, 환자는 비타민 B12 결핍 또는 갑상선 기능 장애 등의인지 기능 저하의 잠재적 치료 가능한 원인을 제외 임상 및 실험실 평가를 받았다. 영상 (피질 경색의 존재 광범위 및 / 또는 융합 백질 Hyperintensities (WMH) 및 WMH> 10mm 직경) 및 / 또는 상 중요한 혈관 병변 부하에 의해 입증되는 바와 같이 유의 한 뇌 혈관 질환의 존재, 코어 배제 기준이었다 Hachinski 허혈성는> 4 25 점수. 환자 데이터는 McKhann CRI에 따라 진단,인지 장애의 병력이없이 가벼운 AD 관련 치매 11 명으로 연령대 건강 대조군 (HC)에서 그와 비교 하였다teria 26. MCI 환자 그룹은 긍정적 인 MCI 바이오 마커 (MCI가 +가했습니다) 및 MCI 바이오 마커 음 (MCI가-했습니다) 기본 AD 병리, 즉, CSF의 β – 아밀로이드 1-42과 타우의 CSF 바이오 마커 증거에 대한 테스트를 기준으로 하위 그룹으로 나뉘었다 수준. 바이오 마커 양 / 음 상태 업데이트 컷오프 점수 (27)를 사용하여 측정 하였다. MCI 환자에서 긍정적 인 CSF의 바이오 마커의 검출 (즉는 MCI +는 하위 그룹을했습니다)에 의한 AD 3 전구 증상 AD 2 MCI으로 다양하게 불리는 predementia 광고에 대한 진단 기준을 충족한다. 두 MCI 환자는 뇌척수액 검사를받지 않았다. 병전 IQ (전국 성인 읽기 테스트, 넬슨 1984 Willison의) 28, 에피소드 메모리 (레이하기 Aud : 모든 주제는 다음과 같은인지 적 영역의 테스트를 포함 신경 심리 검사의 배터리 테스트했다itory 구두 학습 테스트, RAVLT 1941 레이) (29),주의 및 집행 기능 (트레일 테스트 A와 B 1958 Reitan) (30), 집행 기능 (어휘와 의미 유창, 벤톤 등. 1994) (31), 작업 메모리 (자리 스팬 만들기 , 블랙번 1957 벤톤) 32 이상 시각 처리 (비주얼 객체와 공간 지각 테스트에서 개체 결정 시험) (33) MRI 검사는 임상 이미징 과학 센터, 브라이튼과 서 섹스 의과 대학, 영국에 기반 1.5T 스캐너에 착수했다. T1 강조 3D 체적 MRI 데이터는 1 × 1 × 1mm 3 복셀 크기, TI = 600 밀리 초, TE = 4 밀리 초, TR = 1160 밀리로, 자화-준비 신속한 수집 그라데이션 에코 시퀀스를 사용하여 획득 하였다. 2 AD 환자와 4 MCI 환자는 MRI 검사를받을 수 없습니다. 구조의 상관 관계는 나머지 참가자보고되었다. <p class="jove_content" fo:keep-together.within 페이지는 = "1"> 피질 두께는 34 다른 곳에서 설명 된대로, 오픈 소스 FreeSurfer 패키지 (매사 추세 츠 종합 병원, 하버드 대학, 보스턴 MA, USA)를 이용하여 측정 하였다, 흰색 – 회색 물질의 반복적 인 재구성을 포함한다 인터페이스 및 pial 표면 및 확률 뇌지도 책에 비선형 모핑 후속 라벨. Desikan 확률 뇌지도 책은 공간 인식에서의 추정 역할과 AD 36, 37 대 초반의 참여를 반영, 관심 영역 (ROI를)로 선택 후방에 cingulate의 이랑과 precuneus로, 35을 사용 하였다. 총 해마 볼륨은 FSL / FIRST 도구 (FMRIB, 뇌, 옥스포드의 기능 자기 공명 영상을위한 옥스포드 센터, UK) (38)를 사용하여 측정 하였다. 상관 관계는 연구 가설을 반영, 다른 뇌 영역에 대해 결정되지 않았다. 특히, 정면 뇌와의 상관 관계4MT 성능이 측두엽 치매 (18, 19)와 환자의 손상하지 않기 때문에 영역은 계산되지 않았다. , 그리고, MCI 바이오 마커 하위 그룹 내의 모든 연구 그룹 (MCI, AD, HC)는 인구 통계 (연령, 성별, 교육 년) (표 1)의 측면에서 일치 하였다. 에이) HC MCI 광고 피 N = 20 N = 21 N = 11 성별, M : F 7시 13분 15시 6분 5시 6분 0.06 나이, 년 62.6 (6.1) 68.1 (8.9) 66.2 (8.9) 0.1 교육, 년 12.1 (1.7) 11.7 (1.9) 12.4 (2.2) 0.58 비) MCI의 – 제가 MCI +는했습니다 피 N = 9 N = 10 성별, M : F 7시 2분 8시 2분 0.67 나이, 년 65 (9.5) 68.1 (6.2) 0.41 교육, 년 11.6 (1.9) 12.1 (2.1) 0.56 질병 기간, 년 3.8 (0.44) 3.7 (0.82) 0.8 표 참가자 1. 인구 통계. 데이터로 표현A의 (표준 편차))인지 적 상태 (HC = 건강 관리, MCI = 경도인지 장애, AD에 따라 그룹화 모든 참가자를 의미 = 알츠하이머 병 B) MCI 환자는 CSF AD 바이오 마커의 상태에 따라 그룹화합니다. Moodley 등의 알에서 허가, 재현. (2015) 20. 일반 neuropsychometric 평가 (트레일 테스트 A와 B 만들기) 및 집행 기능, MCI 환자는 에피소드 메모리 (지연 리콜 및 인식 메모리 RAVLT)의 시험에 손상되었다. 이에 비해, 그들의 진단 분류와 일치, AD 관련 치매 환자는 모든인지 도메인 (표 2)에 손상되었다. 모든 참가자 HC <> / 강해 MCI 광고 ANOVA MCI 대 HC AD 대 HC AD 대 MCI PP 4.9 4.3 2.8 F (2,49) = 16.0 P = 0.1 p <0.001 P = 0.001 -0.9 -1.2 -0.8 p <0.001 오후 11.1 7.6 4.6 F (2,49) = 32.0 p <0.001 p <0.001 P = 0.004 -2.1 -2.7 -1.3 p <0.001 MCI 참가자 HC MCI는-했습니다 MCI +는했습니다 광고 ANOVA PP 4.9 4.9 3.9 2.8 F (3,46) = 13.8 -0.9 -1.2 -0.9 -0.8 p <0.001 오후 11.1 9.6 5.8 4.6 F (3,46) = 34.3 -2.1 -1.6 -2.3 -1.3 p <0.001 인접 쌍 비교 대 HC MCI-했습니다 +가했습니다 MCI 대 HC AD 대 HC MCIve- MCI +가 봤어요 대 AD 대 MCI는-했습니다 MCI +는 AD 대했습니다 PP P = 1.0 P = 0.06 p <0.001 P = 0.2 p <0.001 P = 0.09 오후 P = 0.3 p <0.001 p <0.001 P = 0.002 p <0.001 P = 0.6 모든 참가자 표 2. Neuropsychometric 데이터. Neuropsychometric 데이터, 평균 (표준 편차)로 설명 neuropsychometric 데이터의보고를위한 영국 임상을 유지하고, 원시 점수로 제시했다. NART는 전국 성인 읽기 테스트를 =. MMSE = 미니 정신 역테 시험 (대조군에서 수행되지 않음). VOSP-OD = 시각적 객체와 공간 지각 배터리. RAVLT-DR = 레이 청각 구두 학습 테스트 – 지연 리콜 (목록 A). RAVLT-RP = 레이 청각 구두 학습 테스트-인식 성능 (목록 A). Moodley 등의 알에서 허가, 재현. (2015) 20. MCI를 하위 그룹의 직접 비교가에 의해 얻어진 시험 점수에 유의 한 차이 공개하지 않았다 MCI를-했습니다과 MCI +는 테스트 "B"(표 3)를 만들기 트레일을 제외하고, 환자를했습니다. (; 리콜 및 인식 메모리 지연 RAVLT)가 2 MCI 그룹 간의 에피소드 메모리에 유의 한 차이는 없었다. MCI는-했습니다 MCI +는했습니다 t (DF) 수정되지 않은 페이지 MMSE 27.6 (0.7) 27.4 (1.3) 0.3 (17) 0.8 NART 116.3 (8.0) 109.1 (11.1) 1.5 (16) 0.2 VOSP 17 (1.7) 16.4 (2.3) 0.6 (16) 0.5 RAVLT-DR 2.8 (2.7) 2.7 (1.8) 0.1 (16) 1 RAVLT-RP 0.6 (0.2) 0.6 (0.2) -0.1 (16) 0.9 어휘 유창성 42.9 (9.2) 36.9 (10.6) 1.3 (16) 0.2 시맨틱 유창성 28.6 (3.9) 27.9 (6.7) 0.3 (16) 0.8 <tD>를 트레일 37.3 (8.3) 43.8 (16.2) -1.0 (16) 0.3 B 트레일 82.6 (24.6) 125.0 (39.0) -2.7 (16) 0.02 자리 스팬 6.9 (1.5) 6.3 (0.8) 1.1 (16) 0.3 MCI 환자 표 3. Neuropsychometric 결과. MCI 환자 Neuropsychometric 데이터는 평균 (표준 편차)로 설명 neuropsychometric 데이터의보고를위한 영국 임상을 유지하고, 원시 점수로 표시 (다중 비교 조정 알파 = 0.004) CSF AD 바이오 마커의 상태에 따라 그룹화합니다. Moodley 등의 알에서 허가, 재현. (2015) 20. 4MT 성능 <br/>를 4MT 시험 (P <0.001, 표 4) 성능의 측면에서 연구 그룹 간의 유의 한 차이가 있었다. 다중 비교에 대한 보정 한 후, 페어 그룹 비교가 건강한 대조군 사이에 유의 한 차이 (HC)를 공개하고 MCI +가 그룹 (P <0.001)을했습니다, HC와 AD (P <0.001), MCI는-했습니다와 AD (P <0.001), MCI +가 그룹 (P = 0.002)를했습니다 대 결정적 사이에 MCI-했습니다. 오후 시험 점수에 유의 한 차이가 HC 사이에 관찰되지 않았다 및 MCI는-했습니다 (p = 0.3) 또는 MCI +가했습니다 및 AD 그룹 (p = 0.6) 사이. 그림 2는 개별 4MT 점수와 연구 그룹 간의 점수의 차이를 보여줍니다. 모든 참가자 HC MCI 광고 ANOVA <sMCI 대 trong> HC AD 대 HC AD 대 MCI PP 4.9 4.3 2.8 F (2,49) = 16.0 P = 0.1 p <0.001 P = 0.001 -0.9 -1.2 -0.8 p <0.001 오후 11.1 7.6 4.6 F (2,49) = 32.0 p <0.001 p <0.001 P = 0.004 -2.1 -2.7 -1.3 p <0.001 MCI 참가자 HC MCI는-했습니다 MCI +는했습니다 광고 ANOVA <tD> PP 4.9 4.9 3.9 2.8 F (3,46) = 13.8 -0.9 -1.2 -0.9 -0.8 p <0.001 오후 11.1 9.6 5.8 4.6 F (3,46) = 34.3 -2.1 -1.6 -2.3 -1.3 p <0.001 인접 쌍 비교 대 HC MCI-했습니다 +가했습니다 MCI 대 HC AD 대 HC MCIve- MCI +가 봤어요 대 AD 대 MCI는-했습니다 MCI +는 AD 대했습니다 PP P = 1.0 P = 0.06 p <0.001 P = 0.2 p <0.001 P = 0.09 오후 P = 0.3 p <0.001 p <0.001 P = 0.002 p <0.001 P = 0.6 표 4. 4MT 점수는. 모든 참가자 (위)과 MCI 환자 (15 밖으로 득점) 4MT 점수는 쌍으로 비교 (아래)와 CSF AD 바이오 마커 상태 (중간)에 따라 분류. HC = 건강한; MCI는 경도인지 장애를 =; AD = 알츠하이머 병. Moodley 등의 알에서 허가, 재현. (2015) 20. MCI 환자 2. 4MT 점수를줍니다. 4MT 점수 (득점 OUCSF의 AD 바이오 마커 상태별로 그룹화 MCI 환자 15 t). Moodley 등의 알에서 허가, 재현. (2015) 20. AD 병리 (즉, MCI는-했습니다과 MCI는 +는 수신기 동작 특성 곡선 (AUC ROC) 아래의 면적에 의해 설명된다했습니다 (그림 3). 테스트 성능 MCI 환자를 구별하는 4MT의 능력의 AUC와 관련이 있었다 0.93 8 이하의 오후 점수는 MCI + 개인을 MCI는-했습니다에서 봤어요 차별화를 위해 100 %의 민감도와 78 %의 특이도 관련이 있었다. 로와 AD의 바이오 마커 증거도없이 MCI 환자의 차별을 보여주는 3. ROC 곡선. ROC 곡선을 그림. ROC 곡선 0.93에서 지역. 상관 관계4MT 정량적 MRI 데이터 사이 부분 상관 관계는 연령과 총 두개 볼륨에 대한 수정, MCI 환자와 AD-관련 치매 수행 하였다. 왼쪽과 오른쪽 반구 사이에 평균 한 후, 상당한 협회는 오후 점수와 해마 용적 (R = 0.42, P = 0.03, 0.02의 보정 알파 임계 값을 생존하지 않음) 오후 점수와 precuneus의 대뇌 피질의 두께와 (R = 사이에 발견 0.55, P = 0.003). 오후 점수와 후방에 cingulate의 이랑의 대뇌 피질의 두께와 유의 한 상관 관계 (R = 0.19, P = 0.4) 관찰되지 않았다. 이러한 상관 관계의 산점도는 그림 4에 나와 있습니다. 구조 MRI 데이터와 상관 관계를 입증 그림 4. 산점도. 4MT 점수와 hippocampa 사이의 상관 관계를 보여주는 산점도L 양 (위)의 precuneus (가운데)의 대뇌 피질의 두께와 모든 MCI 및 AD 환자의 후방에 cingulate의 이랑 (아래)의 대뇌 피질의 두께. Moodley 등의 알에서 허가, 재현. (2015) 20. 4MT 안정성 및 신뢰성 시험 4MT의 심리 특성은인지 장애의 증상없이 41 건강한 별도의 집단으로 평가 하였다. 참가자들은 7 재시험 및 초기 테스트 후 (28) 라 하였다. 평균 사이의 효과 크기는베이스 라인에서 득점, 7, 28 D에서 코헨의 D 통계를 사용하여 평가 하였다. 겸손한 연습 효과는 후자의 간격에 의해 더 입증 연습 효과가 없다는 것을 나타내는, 28 D (D = 0)에 의해 제거되었다 7 일 이내 (= 0.35 D)에서 관찰. 신뢰성의 높은 수준은 4M 사이에서 발견되었다기준 및 재시험에서 T 성능을 제공합니다. 평균 측정 개체 간 계수는 0.808 (95 % CI 0.54 -0.918, F23, 23 = 5.96, P <0.01)과 0.641 (95 % CI -0.115 – 0.862, F16 = 2.49 16, p <0.05), 7, 28에서 각각 D,. 시험 점수의 평균 차이는 각각 0.71 ± 1.52, 7, 28 D에서 0 ± 2.24이었다. 환자 참가자의 안정성과 4MT의 신뢰성은 곧, 더 큰 규모의 연구에서 평가 될 것이다.

Discussion

4 산 시험 (4MT)는 MCI을 보이는 환자에서 predementia AD에 민감 allocentric 공간 메모리의 짧은 테스트입니다. 이 테스트를 구별 할 수 있습니다 보여주는 이전의 연구에 이어 AD 관련 및 비 AD 관련 치매 ^{18, 19,} 4MT 점수와 달리 측면에서 일치 된 AD의 CSF 바이오 마커 증거없이 MCI 환자 그룹 사이에 유의 한 차이 인구 통계, 일반 neuropsychometric 테스트에 증상 지속 기간, 병전 IQ 및 성능. 특히 주목할 것은, 레이 청각 구두 학습 테스트 (RAVLT) 성능의 관점에서이 MCI 군 사이에 유의 한 차이가 없었다. RAVLT 이른 AD 높은 진단 감도를 갖는 것으로 간주, 일시적인 메모리 널리 사용되는 시험이다 AD ³ MCI에 의한 진단에 사용하기에 적합한인지 테스트 중 하나로서 언급했다. AD 초기의 존재를 검출하기 4MT 테스트 기능이 추가로 도시되어있다테스트 민감도와 특이도의 측정합니다. 아래의 8/15 또는의 4MT 점수는 AD의 바이오 마커 증거에 의해 입증 된 바와 같이, MCI 환자에서 초기 AD의 검출을위한 100 % 진단 민감도와 78 %의 특이도 관련이 있었다. 수신기 작동 특성 곡선 아래의 관련 영역은 0.93이었다.

해마 용적 (R = 0.42)과 인간의 공간 메모리를 allocentric 관점과 일치 precuneus (R = 0.55)의 대뇌 피질의 두께와 상관 4MT 점수는 해마와 precuneus을 포함 기능 네트워크에 의해 subserved된다. 작업 무의 fMRI 연구는 해마와 precuneus는 공간 및 에피소드 메모리 ^{(39), (40)이} 최근의 연구 결과를 뒷받침 "디폴트 모드 네트워크"내 높은 상호 연결된 허브를 나타내는 초기 AD ^(41)이 네트워크의 취약성을 유지하고 있음을 보여 .

종합적 결과가 얻어MCI 및 AD 환자를 포함한 여러 연구에서 4MT가 predementia 광고에 대한 민감한 테스트한다는 원칙을 증명한다. 이 테스트의 잠재적 부가가치는 어느 쪽도 해마 부피하는 AD의 바이오 마커, 또는 RAVLT와 에피소드 메모리의 테스트로 간주,과 및 기본의 증거없이 MCI 환자를 구별 할 수 없었다 있다는 최근의 연구에서 관찰에 의해 강조된다 광고. 4MT 관련된 더 큰 규모의 연구는 상대적으로 작은 샘플 크기에 관한 연구의 주요 제한을 해결한다 현재 진행중이다. 이러한 손상 4MT 성능 후속 AD 관련인지 기능 저하를 예고 할 수 있는지 확인 증상 장로 치매 및 종 연구에 MCI의 전환을 예측하는 4MT 성능의 능력을 평가하는 종 연구를 포함한다. 내가 설명 된대로 비 AD 특이성 연구 대 AD 오히려 대조군보다 환자의 검사 – 재검사 신뢰도의 문제를 해결합니다n은이 논문.

시험 관리의 중요한 단계
시험은 관리하기가 간단하지만주의가 정확한 지침과 실천을 제공하기 위해주의해야합니다. 특히, 작업과 파일럿 작업 지시의 표현이 익숙하지 보일 수 인식 작업의 allocentric (보기 독립적) 성격으로, 중요하다는 것을 시사한다. 참가자는 "장면", "이미지", "풍경"같은 용어의 특이한 해석이있을 수 있지만 다른 뷰를 포함하는 문구 "같은 장소"를 이해 않습니다. 프로토콜의 중요한 단계는 명령이 요소가 시험 항목에 연습에서 진행하기 전에 이해 된 것을 보장한다.

결과는 테스트가 원칙적으로 해마 병리하지만, 선택적으로 민감한, 성능 또한 우울증이나 불안, F의 영향으로 환자의 협력, 동기 부여와 관심 (에 의해 제한 될 수 있음을 시사또는 예)의 지침에 대한 이해하여 잠재적 비전과 allocentric 공간 기억에 관여하는 다른 뇌 영역의 손상에 의해. 따라서, 그 테스트 참가자 동기 중요하고 세심하고 inclusio / 제외 기준 및 첨부 조치는 성능 저하에 대한 대체 설명을 배제하기에 충분하다.

테스트 수정
4MT 지금 안티 – AD 약물의 중재 연구에 대한 결과 수단으로 사용하고, 치매 발병 이전에 사람들에게 적용. 3 연구에서 사용 된 15 항목의 시험과 시험 난이도에 일치 반복 시험, 시험의 대체 15 항목 폼에 대한 필요성의 관점에서, 이미 현재의 자극의 좋은 검사 – 재검사 신뢰도에도 불구하고, 생성 된 . 또한 어려움 매칭 15 항목 대체 버전 테스트는 현재 장래의 연구와 길이 t의 다중 반복 테스트를 용이하게하기 위해 개발되고reatment 시험.

전술 한 프로토콜에 여러 변형이 채택 될 수있다. 게시 된 임상 연구에서 환자와 컨트롤은 15 항목 지형 메모리 테스트와 시험 하였다. 연구 목적을 위해 작업의 다른 버전이 유용 할 수있다. 지각 교란 동기 또는 검출을 가능하게 할 수 지형 메모리 ^(10)과의 비교를 위해 사용 된 태스크 (참가자가 아닌 공간 조직보다 질감, 조명 및 날씨 조건과 일치하는) 비 공간 변형 (샘플 이미지와 일치하는 동안 볼 유지) 지각 문제. 배타적 건강 참가자 ²¹ 전임상 연구에서 더욱 도전 30 항목 지형 메모리 테스트가 사용될 수있다.

기술의 한계
4MT의 성공적인 응용 프로그램은 테스트 자극을 감지 할 수있을만큼 충분히 그대로 시각 기능이 필요합니다.

콘에서clusion의 4MT 일상 임상에서 미리 치매 AD에 대한 진단 테스트로 사용을 선호 할 몇 가지 운영 이점이있다. 구체적으로는, 그것의 간결함은 관리 및 비파괴 특성의 용이성은 비전문가에 사용될뿐만 아니라, 전문 임상 세팅 할 수있다. 이러한 장점의 관점에서, 진행중인 작업 치매 MCI에서 전환을 예측하는 4MT의 능력을 결정하기 위해 장기간 후속 커뮤니티 기반 메모리 병원 및 병원 진료로부터 유도 된 큰 환자 집단이 테스트의 적용 가능성을 모색 . 전자 형태로 4MT의 제공은 임상 진단 도구로이 시험의 계획 광범위한 채택을 촉진 할 것이다.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

이 테스트의 FThe 개발은 NB에 영국 의학 연구위원회 수석 연구 활동에 의해 지원되었다. TH는 심리학의학과 뉴욕 대학에서 지원을 받고있다.

제시된 연구는 DC에게 수여 알츠하이머 리서치 UK 부여에 의해 지원되었다. DC는 건강 연구 바이오 메디컬 연구 센터의 캠브리지 연구소에 의해 투자된다. 모든 저자는 그 종류 참여하는 모든 환자와 대조군 감사합니다,뿐만 아니라 각각의 기관 싶습니다.

Materials

Four Mountains Test booklet	N/A	N/A	Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet	N/A	N/A	Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.

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Cite This Article

Chan, D., Gallaher, L. M., Moodley, K., Minati, L., Burgess, N., Hartley, T. The 4 Mountains Test: A Short Test of Spatial Memory with High Sensitivity for the Diagnosis of Pre-dementia Alzheimer’s Disease. J. Vis. Exp. (116), e54454, doi:10.3791/54454 (2016).

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