Summary

Синтез борилированного производного ибупрофена с помощью реакций кросс-сочетания Suzuki и алкенового боракарбоксилирования

Published: November 30, 2022
doi:

Summary

В настоящем протоколе подробно описан настольный каталитический метод, который дает уникальное борилированное производное ибупрофена.

Abstract

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из наиболее распространенных препаратов, используемых для лечения боли и воспаления. В 2016 году новый класс НПВП, функционализированных бором (бора-НПВП), был синтезирован в мягких условиях с помощью катализируемого медью региоселективного боракарбоксилирования виниларенов с использованием диоксида углерода (баллон CO2) и восстановителя дибора при комнатной температуре. Этот оригинальный метод был выполнен в основном в перчаточном ящике или с вакуумным газовым коллектором (линия Шленка) в строгих условиях без воздуха и влаги, что часто приводило к невоспроизводимым результатам реакции из-за следовых примесей. В настоящем протоколе описан более простой и удобный настольный способ синтеза репрезентативного бора-НПВП, бора-ибупрофена. Реакция перекрестного сочетания Судзуки-Мияуры между 1-бром-4-iсобутилбензолом и сложным эфиром пинакола винилбороновой кислоты приводит к образованию 4-изобутилстирола. Впоследствии стирол региоселективно боракарбоксилируется для получения бора-ибупрофена, α-арил-β-борил-пропионовой кислоты, с хорошим выходом в многограммовом масштабе. Эта процедура позволяет более широко использовать катализируемое медью боракарбоксилирование в синтетических лабораториях, что позволяет проводить дальнейшие исследования бора-НПВП и других уникальных функционализированных бором лекарственных молекул.

Introduction

Борорганические соединения стратегически используются в химическом синтезе уже более 50 лет 1,2,3,4,5,6. Такие реакции, как гидроборирование-окисление 7,8,9,10, галогенирование 11,12, аминирование 13,14 и перекрестное соединение Судзуки-Мияуры 15,16,17, привели к значительным междисциплинарным инновациям в химии и смежных дисциплинах. Например, реакции Судзуки-Мияуры составляют 40% всех реакций с образованием углерод-углеродных связей в погоне за кандидатами на фармацевтические препараты18. Реакция перекрестной связи Судзуки-Мияуры производит виниларены за один шаг из галогенированного предшественникаарена 19. Эта более экологичная каталитическая стратегия ценна по сравнению с традиционными синтезами Виттига из альдегидов, которые имеют плохую экономию атомов и производят стехиометрический побочный продукт оксида трифенилфосфина.

Было предсказано, что региоселективное гетеро(элементное)карбоксилирование виниларенов позволит получить прямой доступ к новым гетеро(элементным) нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), использующим CO2 непосредственно в синтезе. Однако реакции гетеро(элементного)карбоксилирования были чрезвычайно редки и были ограничены алкиниловыми и аллениловыми субстратами до2016 20,21,22. Распространение реакции боракарбоксилирования на виниларены обеспечит функционализированные бором НПВП, а фармацевтические кандидаты на основе бора (рис. 1) набирают популярность, о чем свидетельствуют недавние решения FDA одобрить химиотерапевтический бортезомиб, противогрибковый таваборол и противовоспалительный кризаборол. Кислотность Льюиса бора интересна с точки зрения разработки лекарств из-за способности легко связывать основания Льюиса, такие как диолы, гидроксильные группы на углеводах или азотные основания в РНК и ДНК, поскольку эти основания Льюиса играют важную роль в физиологических и патологических процессах23.

Этот каталитический подход к боракарбоксилированию основан на борилкупировании алкена промежуточным продуктом Cu-борила с последующей вставкой CO2 в полученный промежуточный продукт Cu-алкила. Laitar et al. сообщили о борилкупрации производных стирола с использованием (NHC) Cu-борила24, а также было продемонстрировано карбоксилирование видовCu-алкила 25. В 2016 году лаборатория Поппа разработала новый синтетический подход для достижения мягкой дифункционализации виниларенов с использованием (NHC) Cu-борилового катализатора и всего 1 атм газообразного CO226. Используя этот метод, доступ к фармакофору α-арилпропионовой кислоты осуществляется за один этап, и новый неисследованный класс модифицированных бором НПВП может быть получен с отличным выходом. В 2019 году каталитические присадки повысили эффективность катализатора и расширили область применения субстрата, включая приготовление двух дополнительных новых борилированных НПВП27 (рис. 1).

Предыдущие реакции боракарбоксилирования алкенов могли быть достигнуты только в строгих условиях без воздуха и влаги с использованием изолированного N-гетероциклического карбен-лигированного предшественника меди (I) (NHC-Cu; NHC = 1,3-бис(циклогексил)-1,3-дигидро-2 H-имидазол-2-илиден, ICy). Настольный метод, в котором борилированный ибупрофен может быть синтезирован с использованием простых реагентов, был бы более желательным для синтетического сообщества, что побудило бы нас разработать условия реакции, которые позволяют боракарбоксилированию виниларенов, в частности 4-изобутилстирола, происходить от генерации in situ предварительного катализатора NHC-Cu и без необходимости в перчаточном ящике. Недавно сообщалось о протоколе боракарбоксилирования с использованием солей имидазолия и хлорида меди(I)-меди для получения in situ активного катализатора28 меди(I), лигированного NHC. Используя этот метод, α-метилстирол подвергали боракарбоксилированию, чтобы дать 71% изолированный выход желаемого продукта, хотя и с использованием перчаточного ящика. Вдохновленный этим результатом, была разработана модифицированная процедура боракарбоксилата трет-бутилстирола без использования заполненного азотом перчаточного ящика. Желаемый продукт из боракарбоксилированного трет-бутилстирола был получен с выходом 90% в масштабе 1,5 г. Отрадно, что этот метод может быть применен к 4-изобутилстиролу для получения производного НПВП бора-ибупрофена с умеренным выходом. Фармакофор α-арилпропионовой кислоты является основным мотивом среди НПВП; Поэтому синтетические стратегии, обеспечивающие прямой доступ к этому мотиву, являются весьма желательными химическими превращениями. Здесь представлен синтетический путь доступа к уникальному производному НПВП бора-ибупрофена из обильного, недорогого исходного материала 1-бром-4-изобутилбензола (~ 2,50 доллара США / 1 г) с умеренным выходом в два этапа, без необходимости в перчаточном ящике.

Protocol

1. Синтез 4-изобутилстирола через кросс-соединение Suzuki 1-бром-4-изобутилбензола с эфиром пинакола винилбороновой кислоты Добавьте 144 мг палладия (0) тетракистрифенилфосфина (5 моль%, см. Таблицу материалов), 1,04 г безводного карбоната калия (2 экв.) и магнитную мешалку (0…

Representative Results

4-изобутилстирол был охарактеризован ЯМР-спектроскопией 1Н и 13С. Бора-ибупрофен был охарактеризован ЯМР-спектроскопией 1H, 13 C и 11B для подтверждения структуры продукта и оценки чистоты. Основные данные по этим соединениям описаны в этом разделе. <…

Discussion

4-изобутилстирол (1) был эффективно получен с помощью реакции перекрестного соединения Suzuki из недорогого, коммерчески доступного эфира 1-бром-4-изобутилбензола и винилбороновой кислоты. По сравнению с подходом Виттига, эта реакция позволяет производить желаемый стирол бол…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Мы хотели бы поблагодарить программы CAREER и МРТ Национального научного фонда (CHE-1752986 и CHE-1228336), Программу дипломных работ EXCEL Университета Западной Вирджинии (ASS & ACR), программы исследовательского ученичества Университета Западной Вирджинии (RAP) и Summer Undergraduate Research Experience (SURE) (ACR), а также семью Броди (Ресурсный фонд инноваций Дона и Линды Броди) за их щедрую поддержку этого исследования.

Materials

125 mL filtration flask ChemGlass
20 mL vial with pressure relief cap ChemGlass
4-isobutylbromobenzene  Matrix scientific 8824
Anhydrous potassium carbonate Beantown chemicals 124060
Anhydrous sodium sulfate  Oakwood 44702
Bis(pinacolato)diboron  Boron Molecular chemicals BM002
Buchner funnel with rubber adaptor ChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry) Mateson Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% Aldrich 212946
Dichloromthane – high purity Fisher D37-20
Diethyl ether – high purity Fisher E138-20
Erlenmyer Flask, 125 mL ChemGlass CG-8496-125
filter paper Fisher
Heptane Fisher H360-4
Hydrochloric acid Fisher AC124635001
IKA stirring hot plate Fisher 3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove box MBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine  Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gel SiliCycle R12030B
Sodium bicarbonate Fisher S233-3
Sodium tert-butoxide  Fisher A1994222
Tetrahydrofuran – high purity Fisher T425SK-4 Dried on a GlassContours Solvent Purification System
Triphenylphosphine Sigma T84409
Vacuum/gas manifold Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester  Oxchem

References

  1. Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
  2. Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
  3. Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
  4. Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
  5. Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
  6. Tian, Y. -. M., Guo, X. -. N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
  7. Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
  8. Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
  9. Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
  10. Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
  11. Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
  12. Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
  13. Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
  14. Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
  15. Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
  16. Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
  17. Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
  18. Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
  19. Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
  20. Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
  21. Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
  22. Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
  23. Schwarz, J. . Atypical Elements in Drug Design. , (2016).
  24. Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
  25. Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
  26. Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
  27. Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
  28. Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
  29. Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
  30. Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
  31. JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , (2022).
  32. Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
  33. Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
  34. Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
  35. Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
  36. Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
  37. Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).

Play Video

Cite This Article
Knowlden, S. W., Abeysinghe, R. T., Swistok, A. D., Ravenscroft, A. C., Popp, B. V. Synthesis of a Borylated Ibuprofen Derivative Through Suzuki Cross-Coupling and Alkene Boracarboxylation Reactions. J. Vis. Exp. (189), e64571, doi:10.3791/64571 (2022).

View Video