Summary

Síntesis de un derivado del ibuprofeno borilado a través del acoplamiento cruzado de Suzuki y reacciones de boracarboxilación de alquenos

Published: November 30, 2022
doi:

Summary

El presente protocolo describe un método catalítico detallado de sobremesa que produce un derivado borilado único del ibuprofeno.

Abstract

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se encuentran entre los medicamentos más comunes utilizados para controlar y tratar el dolor y la inflamación. En 2016, se sintetizó una nueva clase de AINE funcionalizados con boro (AINE de bora) en condiciones suaves a través de la boracarboxilación regioselectiva catalizada por cobre de arenos de vinilo utilizando dióxido de carbono (globo deCO2) y un reductor de diboro a temperatura ambiente. Este método original se realizó principalmente en una guantera o con un colector de gas de vacío (línea Schlenk) en condiciones rigurosas sin aire y sin humedad, lo que a menudo condujo a resultados de reacción irreproducibles debido a las impurezas traza. El presente protocolo describe un método de sobremesa más simple y conveniente para sintetizar un aine representativo, bora-ibuprofeno. Una reacción de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura entre el 1-bromo-4-isobutilbenceno y el éster de pinacol del ácido vinilborónico produce 4-isobutilestireno. El estireno se boracarboxila posteriormente de forma regioselectiva para proporcionar bora-ibuprofeno, un ácido α-arilo-β-boril-propiónico, con buen rendimiento en una escala de varios gramos. Este procedimiento permite una utilización más amplia de la boracarboxilación catalizada por cobre en laboratorios sintéticos, lo que permite una mayor investigación sobre los AINE de bora y otras moléculas únicas similares a fármacos funcionalizadas con boro.

Introduction

Los compuestos organoboro se han empleado estratégicamente en la síntesis química durante más de 50 años 1,2,3,4,5,6. Reacciones como la hidroboración-oxidación 7,8,9,10, la halogenación 11,12, la aminación 13,14 y el acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura 15,16,17 han dado lugar a importantes innovaciones multidisciplinarias en química y disciplinas relacionadas. Las reacciones de Suzuki-Miyaura, por ejemplo, representan el 40% de todas las reacciones formadoras de enlaces carbono-carbono en la búsqueda de candidatos a fármacosfarmacéuticos 18. La reacción de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura produce arenos de vinilo en un solo paso del precursor de areno halogenado19. Esta estrategia catalítica más ecológica es valiosa en relación con las síntesis tradicionales de Wittig a partir de aldehídos que tienen una economía atómica pobre y producen un subproducto estequiométrico del óxido de trifenilfosfina.

Se predijo que una hetero(elemento)carboxilación regioselectiva de los arenos de vinilo permitiría el acceso directo a nuevos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que contienen hetero(elementos), utilizando CO2 directamente en la síntesis. Sin embargo, las reacciones de hetero(elemento)carboxilación fueron extremadamente raras y se limitaron a sustratos de alquinilo y alenilo antes de2016 20,21,22. La extensión de la reacción de boracarboxilación a los arenos de vinilo proporcionaría AINE funcionalizados con boro, y los candidatos farmacéuticos a base de boro (Figura 1) han ido ganando popularidad, como lo indican las recientes decisiones de la FDA de aprobar el bortezomib quimioterapéutico, el tavaborol antifúngico y el crisaborol antiinflamatorio. La acidez de Lewis del boro es interesante desde el punto de vista del diseño de fármacos debido a la capacidad de unirse fácilmente a las bases de Lewis, como dioles, grupos hidroxilo en carbohidratos o bases de nitrógeno en ARN y ADN, ya que estas bases de Lewis juegan un papel importante en procesos fisiológicos y patológicos23.

Este enfoque catalítico para la boracarboxilación se basa en la borilcupración del alqueno por un intermediario Cu-borilo, seguido de la inserción de CO2 en el intermedio Cu-alquilo resultante. Laitar et al. reportaron la borilcupración de derivados del estireno mediante el uso de (NHC)Cu-boryl24, y también se ha demostrado la carboxilación de especies de Cu-alquilo25. En 2016, el laboratorio de Popp desarrolló un nuevo enfoque sintético para lograr una difuncionalización suave de los arenos de vinilo utilizando un catalizador de (NHC) Cu-boryl y solo 1 atm deCO2 gaseoso 26. Usando este método, se accede al farmáforo de ácido propiónico α-arilo en un solo paso, y se puede preparar una nueva clase inexplorada de AINE modificados con boro con un excelente rendimiento. En 2019, los aditivos catalíticos mejoraron la eficiencia del catalizador y ampliaron el alcance del sustrato, incluida la preparación de dos nuevos AINE borilados adicionales27 (Figura 1).

Las reacciones previas de boracarboxilación de alquenos solo se pudieron lograr en condiciones estrictas libres de aire y humedad con el uso de un precatalizador aislado de cobre (I) ligado a N-heterocíclico (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(ciclohexil)-1,3-dihidro-2 H-imidazol-2-ilideno, ICy). Un método de sobremesa en el que el ibuprofeno borilado se pueda sintetizar utilizando reactivos simples sería más deseable para la comunidad sintética, lo que nos lleva a desarrollar condiciones de reacción que permiten la boracarboxilación de arenos de vinilo, particularmente 4-isobutilestireno, para proceder de la generación in situ de un precatalizador NHC-Cu y sin la necesidad de una guantera. Recientemente, se informó un protocolo de boracarboxilación utilizando sales de imidazolio y cloruro de cobre (I) para generar in situ un catalizador activo de cobre (I) ligado por NHC28. Usando este método, el estireno α-metilo fue boracarboxilado para dar un rendimiento aislado del 71% del producto deseado, aunque con el uso de una guantera. Inspirado en este resultado, se ideó un procedimiento modificado para boracarboxilar terc-butilestireno sin usar una guantera llena de nitrógeno. El producto de terc-butilestireno boracarboxilado deseado se produjo con un rendimiento del 90% en una escala de 1,5 g. Gratificantemente, este método podría aplicarse al 4-isobutilestireno para producir un derivado de AINE de bora-ibuprofeno con un rendimiento moderado. El farmacróforo de ácido propiónico α-arilo es el motivo central entre los AINE; Por lo tanto, las estrategias sintéticas que permiten el acceso directo a este motivo son transformaciones químicas altamente deseables. Aquí, se presenta una vía sintética para acceder a un derivado único de AINE de bora-ibuprofeno de un material de partida abundante y económico de 1-bromo-4-isobutilbenceno (~ $ 2.50 / 1 g) con un rendimiento moderado en dos pasos, sin la necesidad de una guantera.

Protocol

1. Síntesis de 4-isobutilestireno a través del acoplamiento cruzado Suzuki de 1-bromo-4-isobutilbenceno con éster de pinacol de ácido vinilborónico Agregue 144 mg de paladio (0) tetrakistriphenilfosfina (5 mol%, consulte la Tabla de materiales), 1.04 g de carbonato de potasio anhidro (2 eq) y una barra de agitación magnética (0.5 in x 0.125 in) a un vial de centelleo de 40 ml, y luego selle con una tapa de alivio de presión. Encapsule completamente el sello del vial con…

Representative Results

El 4-isobutilestireno se caracterizó por espectroscopia de RMN de 1H y 13C. El bora-ibuprofeno se caracterizó mediante espectroscopia de RMN 1H, 13C y 11B para confirmar la estructura del producto y evaluar la pureza. Los datos clave para estos compuestos se describen en esta sección. Los datos espectrales están en buen acuerdo con la estructura del 4-isobutilestireno (1) (Figura …

Discussion

El 4-isobutilestireno (1) se obtuvo de manera eficiente a través de una reacción de acoplamiento cruzado Suzuki a partir de 1-bromo-4-isobutilbenceno y éster de pinacol de ácido vinilborónico de bajo costo, disponible comercialmente. En comparación con el enfoque de Wittig, esta reacción permite la producción del estireno deseado de una manera más respetuosa con el medio ambiente y con una mejor economía de átomos. El monitoreo de la reacción a través de TLC fue crucial para garanti…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Nos gustaría agradecer a los programas CAREER y MRI de la Fundación Nacional de Ciencias (CHE-1752986 y CHE-1228336), al Programa de Tesis EXCEL de Honores de la Universidad de Virginia Occidental (ASS y ACR), al Aprendizaje de Investigación de la Universidad de Virginia Occidental (RAP) y a los Programas de Experiencia de Investigación de Pregrado de Verano (SURE) (ACR), y a la familia Brodie (Fondo de Recursos para la Innovación Don y Linda Brodie) por su generoso apoyo a esta investigación.

Materials

125 mL filtration flask ChemGlass
20 mL vial with pressure relief cap ChemGlass
4-isobutylbromobenzene  Matrix scientific 8824
Anhydrous potassium carbonate Beantown chemicals 124060
Anhydrous sodium sulfate  Oakwood 44702
Bis(pinacolato)diboron  Boron Molecular chemicals BM002
Buchner funnel with rubber adaptor ChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry) Mateson Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% Aldrich 212946
Dichloromthane – high purity Fisher D37-20
Diethyl ether – high purity Fisher E138-20
Erlenmyer Flask, 125 mL ChemGlass CG-8496-125
filter paper Fisher
Heptane Fisher H360-4
Hydrochloric acid Fisher AC124635001
IKA stirring hot plate Fisher 3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove box MBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine  Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gel SiliCycle R12030B
Sodium bicarbonate Fisher S233-3
Sodium tert-butoxide  Fisher A1994222
Tetrahydrofuran – high purity Fisher T425SK-4 Dried on a GlassContours Solvent Purification System
Triphenylphosphine Sigma T84409
Vacuum/gas manifold Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester  Oxchem

References

  1. Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
  2. Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
  3. Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
  4. Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
  5. Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
  6. Tian, Y. -. M., Guo, X. -. N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
  7. Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
  8. Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
  9. Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
  10. Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
  11. Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
  12. Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
  13. Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
  14. Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
  15. Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
  16. Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
  17. Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
  18. Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
  19. Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
  20. Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
  21. Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
  22. Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
  23. Schwarz, J. . Atypical Elements in Drug Design. , (2016).
  24. Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
  25. Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
  26. Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
  27. Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
  28. Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
  29. Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
  30. Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
  31. JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , (2022).
  32. Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
  33. Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
  34. Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
  35. Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
  36. Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
  37. Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).

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Knowlden, S. W., Abeysinghe, R. T., Swistok, A. D., Ravenscroft, A. C., Popp, B. V. Synthesis of a Borylated Ibuprofen Derivative Through Suzuki Cross-Coupling and Alkene Boracarboxylation Reactions. J. Vis. Exp. (189), e64571, doi:10.3791/64571 (2022).

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