Summary

Sintesi di un derivato dell'ibuprofene borilato mediante reazioni di cross-coupling Suzuki e alchene boracarbossilazione

Published: November 30, 2022
doi:

Summary

Il presente protocollo descrive un metodo catalitico da banco dettagliato che produce un derivato borilata unico dell’ibuprofene.

Abstract

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono tra i farmaci più comuni utilizzati per gestire e trattare il dolore e l’infiammazione. Nel 2016, una nuova classe di FANS funzionalizzati al boro (FANS di bora) è stata sintetizzata in condizioni lievi attraverso la boracarbossilazione regioselettiva catalizzata dal rame degli areni vinilici utilizzando anidride carbonica (palloncino CO2) e un riducente di diboro a temperatura ambiente. Questo metodo originale è stato eseguito principalmente in un vano portaoggetti o con un collettore di gas sotto vuoto (linea Schlenk) in rigorose condizioni prive di aria e umidità, che spesso hanno portato a risultati di reazione irriproducibili a causa di tracce di impurità. Il presente protocollo descrive un metodo da banco più semplice e conveniente per sintetizzare un bora-FANS rappresentativo, bora-ibuprofene. Una reazione di accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura tra 1-bromo-4-isobutilbenzene e estere pinacolo dell’acido vinilboronico produce 4-isobutilstirene. Lo stirene viene successivamente boracarbossilato regioselettivamente per fornire bora-ibuprofene, un acido α-aril-β-boril-propionico, con una buona resa su scala multi-grammo. Questa procedura consente un più ampio utilizzo della boracarbossilazione catalizzata dal rame nei laboratori sintetici, consentendo ulteriori ricerche sui FANS di bora e altre molecole simili a farmaci funzionalizzate dal boro.

Introduction

I composti organoboro sono stati strategicamente impiegati nella sintesi chimica per oltre 50 anni 1,2,3,4,5,6. Reazioni come l’idroborazione-ossidazione 7,8,9,10, l’alogenazione 11,12, l’amminazione 13,14 e l’accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura 15,16,17 hanno portato a significative innovazioni multidisciplinari in chimica e discipline correlate. Le reazioni di Suzuki-Miyaura, ad esempio, rappresentano il 40% di tutte le reazioni di formazione di legami carbonio-carbonio nel perseguimento di farmaci candidati18. La reazione di accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura produce areni vinilici in un passo dal precursore alogenato19. Questa strategia catalitica più ecologica è preziosa rispetto alle tradizionali sintesi di Wittig da aldeidi che hanno una scarsa economia atomica e producono un sottoprodotto stechiometrico dell’ossido di trifenilfosfina.

È stato previsto che una regioselettiva etero(elemento)carbossilazione di areni vinilici consentirebbe l’accesso diretto a nuovi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) contenenti etero(elemento), utilizzando CO2 direttamente nella sintesi. Tuttavia, le reazioni di etero(elemento)carbossilazione erano estremamente rare ed erano limitate ai substrati alchinici e allenilici prima del 201620,21,22. L’estensione della reazione di boracarbossilazione agli areni vinilici fornirebbe FANS funzionalizzati al boro e i candidati farmaceutici a base di boro (Figura 1) stanno guadagnando popolarità, come indicato dalle recenti decisioni della FDA di approvare il bortezomib chemioterapico, il tavaborole antifungino e il crisaborole antinfiammatorio. L’acidità di Lewis del boro è interessante dal punto di vista della progettazione di farmaci a causa della capacità di legare prontamente basi di Lewis, come dioli, gruppi ossidrilici su carboidrati o basi azotate in RNA e DNA, poiché queste basi di Lewis svolgono ruoli importanti nei processi fisiologici e patologici23.

Questo approccio catalitico alla boracarbossilazione si basa sulla borylcupration dell’alchene da parte di un intermedio Cu-borilico, seguita dall’inserimento di CO2 nell’intermedio Cu-alchil risultante. Laitar et al. hanno riportato la borylcupration dei derivati dello stirene attraverso l’uso di (NHC)Cu-boryl24, e la carbossilazione delle specie Cu-alchil è stata dimostrata anche25. Nel 2016, il laboratorio Popp ha sviluppato un nuovo approccio sintetico per ottenere una lieve difunzionalizzazione degli areni vinilici utilizzando un catalizzatore Cu-boril (NHC) e solo 1 atm di CO 226 gassosa. Utilizzando questo metodo, il farmacoforo dell’acido propionico α-arilico è accessibile in un unico passaggio e una nuova classe inesplorata di FANS modificati dal boro può essere preparata con una resa eccellente. Nel 2019, gli additivi catalitici hanno migliorato l’efficienza del catalizzatore e ampliato l’ambito del substrato, compresa la preparazione di altri due nuovi FANS borilati27 (Figura 1).

Le precedenti reazioni di boracarbossilazione degli alcheni potevano essere ottenute solo in condizioni rigorose prive di aria e umidità con l’uso di un precatalizzatore isolato di rame(I) legato a N-eterociclici (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cicloesil)-1,3-diidro-2 H-imidazol-2-ilidene, ICy). Un metodo da banco in cui l’ibuprofene borilarato può essere sintetizzato usando semplici reagenti sarebbe più desiderabile per la comunità sintetica, spingendoci a sviluppare condizioni di reazione che consentano alla boracarbossilazione degli areni vinilici, in particolare del 4-isobutilstirene, di procedere dalla generazione in situ di un precatalizzatore NHC-Cu e senza la necessità di un vano portaoggetti. Recentemente, è stato riportato un protocollo di boracarbossilazione utilizzando sali di imidazolium e cloruro di rame (I) per generare in situ un catalizzatore attivo di rame (I) legato a NHC28. Utilizzando questo metodo, il α-metilstirene è stato boracarbossilato per dare una resa isolata del 71% del prodotto desiderato, anche se con l’uso di un vano portaoggetti. Ispirata da questo risultato, è stata ideata una procedura modificata per boracarbossilare tert-butilstirene senza utilizzare un vano portaoggetti riempito di azoto. Il prodotto boracarbossilato tert-butilstirene desiderato è stato prodotto con una resa del 90% su una scala di 1,5 g. Fortunatamente, questo metodo potrebbe essere applicato al 4-isobutilstirene per produrre un derivato FANS bora-ibuprofene con resa moderata. Il farmacoforo dell’acido propionico α-arilico è il motivo principale tra i FANS; Pertanto, le strategie sintetiche che consentono l’accesso diretto a questo motivo sono trasformazioni chimiche altamente desiderabili. Qui viene presentato un percorso sintetico per accedere a un derivato unico del FANS bora-ibuprofene da un abbondante e poco costoso materiale di partenza 1-bromo-4-isobutilbenzene (~ $ 2,50 / 1 g) con resa moderata in due passaggi, senza la necessità di un vano portaoggetti.

Protocol

1. Sintesi di 4-isobutilstirene mediante accoppiamento incrociato Suzuki di 1-bromo-4-isobutilbenzene con estere pinacolo di acido vinilboronico Aggiungere 144 mg di tetrakistrifenilfosfina palladio(0) (5 mol%, vedere la tabella dei materiali), 1,04 g di carbonato di potassio anidro (2 eq) e una barra di agitazione magnetica (0,5 in x 0,125 in) in un flaconcino a scintillazione da 40 ml, quindi sigillare con un tappo di scarico della pressione. Incapsulare completamente il sigi…

Representative Results

Il 4-isobutilstirene è stato caratterizzato mediante spettroscopia NMR 1H e 13C. Il bora-ibuprofene è stato caratterizzato da spettroscopia NMR 1H, 13 C e 11B per confermare la struttura del prodotto e valutarne la purezza. I dati chiave per questi composti sono descritti in questa sezione. I dati spettrali sono in buon accordo con la struttura del 4-isobutilstirene (1) (Figura 2</s…

Discussion

Il 4-isobutilstirene (1) è stato ottenuto in modo efficiente mediante una reazione di accoppiamento incrociato Suzuki da un estere pinacolo di 1-bromo-4-isobutilbenzene e acido vinilboronico poco costoso e disponibile in commercio. Rispetto all’approccio Wittig, questa reazione consente la produzione dello stirene desiderato in modo più rispettoso dell’ambiente e con una migliore economia dell’atomo. Il monitoraggio delle reazioni tramite TLC è stato fondamentale per garantire la con…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Vorremmo ringraziare i programmi CAREER e MRI della National Science Foundation (CHE-1752986 e CHE-1228336), il West Virginia University Honors EXCEL Thesis Program (ASS & ACR), il West Virginia University Research Apprenticeship (RAP) e Summer Undergraduate Research Experience (SURE) Programs (ACR) e la famiglia Brodie (Don and Linda Brodie Resource Fund for Innovation) per il loro generoso sostegno a questa ricerca.

Materials

125 mL filtration flask ChemGlass
20 mL vial with pressure relief cap ChemGlass
4-isobutylbromobenzene  Matrix scientific 8824
Anhydrous potassium carbonate Beantown chemicals 124060
Anhydrous sodium sulfate  Oakwood 44702
Bis(pinacolato)diboron  Boron Molecular chemicals BM002
Buchner funnel with rubber adaptor ChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry) Mateson Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% Aldrich 212946
Dichloromthane – high purity Fisher D37-20
Diethyl ether – high purity Fisher E138-20
Erlenmyer Flask, 125 mL ChemGlass CG-8496-125
filter paper Fisher
Heptane Fisher H360-4
Hydrochloric acid Fisher AC124635001
IKA stirring hot plate Fisher 3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove box MBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine  Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gel SiliCycle R12030B
Sodium bicarbonate Fisher S233-3
Sodium tert-butoxide  Fisher A1994222
Tetrahydrofuran – high purity Fisher T425SK-4 Dried on a GlassContours Solvent Purification System
Triphenylphosphine Sigma T84409
Vacuum/gas manifold Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester  Oxchem

References

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Knowlden, S. W., Abeysinghe, R. T., Swistok, A. D., Ravenscroft, A. C., Popp, B. V. Synthesis of a Borylated Ibuprofen Derivative Through Suzuki Cross-Coupling and Alkene Boracarboxylation Reactions. J. Vis. Exp. (189), e64571, doi:10.3791/64571 (2022).

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