Synthese eines borylierten Ibuprofen-Derivats durch Suzuki-Kreuzkupplungs- und Alken-Boracarboxylierungsreaktionen

Organoborverbindungen werden seit über 50 Jahren strategisch in der chemischen Synthese eingesetzt 1,2,3,4,5,6. Reaktionen wie Hydroboration-Oxidation 7,8,9,10, Halogenierung 11,12, Aminierung 13,14 und Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplung ^15,16,17 haben zu bedeutenden multidisziplinären Innovationen in der Chemie und verwandten Disziplinen geführt. Die Suzuki-Miyaura-Reaktionen machen beispielsweise 40 % aller Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsbildungsreaktionen bei der Suche nach pharmazeutischen Wirkstoffkandidaten aus¹⁸. Die Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplungsreaktion erzeugt Vinyl-Arenen in einem Schritt aus dem halogenierten Aren-Vorläufer¹⁹. Diese umweltfreundlichere katalytische Strategie ist wertvoll im Vergleich zu herkömmlichen Wittig-Synthesen aus Aldehyden, die eine schlechte Atomökonomie aufweisen und ein stöchiometrisches Triphenylphosphinoxid-Nebenprodukt erzeugen.

Es wurde vorhergesagt, dass eine regioselektive hetero(element)carboxylierung von Vinylarenen einen direkten Zugang zu neuartigen hetero(element)-haltigen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) ermöglichen würde, die CO₂ direkt in der Synthese nutzen. Hetero(element)carboxylierungsreaktionen waren jedoch äußerst selten und waren vor 2016 auf Alkinyl- und Allenylsubstrate beschränkt^20,21,22. Die Ausdehnung der Boracarboxylierungsreaktion auf Vinylarene würde borfunktionalisierte NSAR liefern, und pharmazeutische Kandidaten auf Borbasis (Abbildung 1) haben an Popularität gewonnen, wie die jüngsten Entscheidungen der FDA zur Zulassung des Chemotherapeutikums Bortezomib, des Antimykotikums Tapavorol und des entzündungshemmenden Crisaborol zeigen. Der Lewis-Säuregehalt von Bor ist vom Standpunkt des Arzneimitteldesigns aus interessant, da er Lewis-Basen wie Diole, Hydroxylgruppen auf Kohlenhydraten oder Stickstoffbasen in RNA und DNA leicht binden kann, da diese Lewis-Basen eine wichtige Rolle bei physiologischen und pathologischen Prozessen spielen²³.

Dieser katalytische Ansatz zur Boracarboxylierung beruht auf der Borylkupration des Alkens durch ein Cu-Boryl-Zwischenprodukt, gefolgt von der Insertion von CO₂ in das resultierende Cu-Alkyl-Zwischenprodukt. Laitar et al. berichteten über die Borylcupration von Styrolderivaten durch die Verwendung von (NHC)Cu-Boryl²⁴, und die Carboxylierung von Cu-Alkylspezies wurde ebenfalls nachgewiesen²⁵. Im Jahr 2016 entwickelte das Popp-Labor einen neuen synthetischen Ansatz, um eine milde Difunktionalisierung von Vinylarenen unter Verwendung eines (NHC)Cu-Boryl-Katalysators und nur 1 atm gasförmigem CO₂²⁶ zu erreichen. Mit dieser Methode wird in einem einzigen Schritt auf das α-Arylpropionsäure-Pharmakophor zugegriffen und eine neue, unerforschte Klasse von Bor-modifizierten NSAR mit ausgezeichneter Ausbeute hergestellt. Im Jahr 2019 verbesserten katalytische Additive die Effizienz des Katalysators und erweiterten den Substratumfang, einschließlich der Herstellung von zwei weiteren neuartigen borylierten NSAR²⁷ (Abbildung 1).

Bisherige Boracarboxylierungsreaktionen von Alkenen konnten nur unter streng luft- und feuchtigkeitsfreien Bedingungen unter Verwendung eines isolierten N-heterocyclisch-Carben-ligierten Kupfer(I)-Präkatalysators (NHC-Cu; NHC = 1,3-Bis(cyclohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-yliden, ICy). Eine Benchtop-Methode, bei der boryliertes Ibuprofen mit einfachen Reagenzien synthetisiert werden kann, wäre für die synthetische Gemeinschaft wünschenswerter, was uns dazu veranlasst, Reaktionsbedingungen zu entwickeln, die es ermöglichen, die Boracarboxylierung von Vinylarenen, insbesondere von 4-Isobutylstyrol, ausgehend von der In-situ-Erzeugung eines NHC-Cu-Präkatalysators und ohne die Notwendigkeit eines Handschuhfachs fortzusetzen. Kürzlich wurde über ein Boracarboxylierungsprotokoll berichtet, bei dem Imidazoliumsalze und Kupfer(I)-chlorid verwendet werden, um in situ einen aktiven NHC-ligierten Kupfer(I)-Katalysator zu erzeugen²⁸. Mit dieser Methode wurde α-Methylstyrol borcarboxyliert, um eine isolierte Ausbeute von 71 % des gewünschten Produkts zu erhalten, allerdings unter Verwendung eines Handschuhfachs. Inspiriert von diesem Ergebnis wurde ein modifiziertes Verfahren entwickelt, um tert.-Butylstyrol ohne Verwendung eines mit Stickstoff gefüllten Handschuhfachs zu boracarboxylieren. Das gewünschte boracarboxylierte tert.-Butylstyrol-Produkt wurde mit einer Ausbeute von 90 % im 1,5-g-Maßstab hergestellt. Erfreulicherweise konnte diese Methode auf 4-Isobutylstyrol angewendet werden, um ein Bora-Ibuprofen-NSAID-Derivat mit mäßiger Ausbeute herzustellen. Das α-Arylpropionsäure-Pharmakophor ist das Kernmotiv unter den NSAR; Daher sind synthetische Strategien, die einen direkten Zugang zu diesem Motiv ermöglichen, sehr wünschenswerte chemische Transformationen. Hierin wird ein synthetischer Weg vorgestellt, um auf ein einzigartiges Bora-Ibuprofen-NSAID-Derivat aus einem reichlich vorhandenen, kostengünstigen 1-Brom-4-Isobutylbenzol-Ausgangsmaterial (~ 2,50 $/1 g) mit moderater Ausbeute in zwei Schritten, ohne dass ein Handschuhfach erforderlich ist, zuzugreifen.