Denne studien tar sikte på å vise at Progressive-Ratio Computer-assisted Alcohol-Infusion System (CAIS) paradigmet er en pålitelig og sensitiv metode som kan brukes til å undersøke de motiverende egenskapene forbundet med alkohol selvadministrasjon hos mennesker.
Progressive Ratio (PR) selvadministrasjonsparadigmet er en vanlig preklinisk metode som brukes til å undersøke motivasjonen for et stoff som tilskrives et ønske, belønning eller lindring av negativ påvirkning. Det datamaskinassisterte alkoholinfusjonssystemet (CAIS) muliggjør intravenøs alkoholselvadministrasjonsadferd hos mennesker. Dette systemet gir etterforskeren kontroll over banen til hver inkrementell pustealkoholkonsentrasjon (BrAC) belønning og maksimal BrAC tillatt i en økt. Dette paradigmet tillater deltakerne å tjene disse alkoholbelønningene ved hjelp av en sekvens av knappetrykk spesifisert av etterforskeren. Systemet benytter en fysiologisk basert farmakokinetisk modellbasert algoritme for å oppnå samme inkrementelle BrAC-eksponering hos hver deltaker. Deltakerne (n = 11) deltok i to identiske økter for å undersøke test-retest-reliabilitet, og en ekstra gruppe (n = 73) fullførte en enkelt økt. Øktene begynte med en 25 minutters primingfase: deltakerne ble instruert til å trykke på en knapp et økende antall ganger per belønning, og akkumulere fire standardiserte inkrementelle BrAC-baner. Den andre fasen besto av et ad-lib, PR-paradigme som varte i 125 min. Hver belønning krevde et økende antall knappetrykk. Målinger av selvadministrasjon inkluderte: gjennomsnittlig og topp BrAC, totale belønninger opptjent, totalt gram etanol forbrukt per enhet av totalt kroppsvann, totalt antall knappetrykk og gjennomsnittlig knappetrykkingshastighet. Selvadministrasjonstiltak var sterkt korrelert både mellom og innenfor økter, og demonstrerte test-retest-pålitelighet og intern konsistens. Nylig drikkehistorie var sterkt forbundet med selvforvaltningstiltak; tyngre drikkere valgte større alkohol selvadministrasjon. Disse resultatene indikerer påliteligheten og følsomheten til denne intravenøse alkohol-selvadministrasjonsmetoden for progressivt forhold for å vurdere motivasjonsegenskapene til alkohol, med potensial for forbedret testing av effekten av nye medisiner som antas å redusere forbruket av alkohol. Denne metoden kan brukes til å forstå de genetiske og miljømessige determinanter for alkohol selvadministrasjon hos mennesker.
De vanedannende egenskapene til narkotika kan evalueres ved hjelp av selvadministrasjonsparadigmer. Selvadministrasjonsparadigmer har blitt brukt til å studere utviklingen av alkoholavhengighet i dyremodeller 1,2,3, samt effektiviteten av medisiner som brukes til å behandle alkoholavhengighet ved å redusere drikking hos individer 4,5,6. For å vurdere motivasjonsegenskapene til alkohol ble det utviklet et progressivt forhold (PR) tidsplanparadigme ved bruk av intravenøs alkohol. PR-tidsplaner krever en forhåndsdefinert, økende mengde arbeid for å oppnå neste belønning. Det siste fullførte nivået av arbeid for å oppnå en belønning (totale opptjente belønninger) kalles bristepunktet (BP). Dermed er BP et mål på motivasjonen til den forsterkeren.
Prekliniske undersøkelser har brukt PR-tidsplanparadigmet for å vurdere en rekke faktorer som er involvert i motivasjonen til å jobbe for etanol, for eksempel sigma-reseptorer7,8, glukokortikoidreseptor9, genetiske determinanter 10, samt screening for molekylære mål for medisinutvikling11. Menneskelige studier har vært mindre omfattende i bruken av PR-paradigmet for å karakterisere motivasjonen for å søke alkohol, selv om det har blitt brukt til å studere andre rusmidler som heroin og kokain12,13.
Humane alkoholstudier som benytter en PR-tidsplan har for det meste brukt oral alkohol selvadministrasjonsmetoder, og undersøkt effekten av naltrexon 14, samt rollen som dopamin15 og nikotin16 i alkohol selvadministrasjon. I disse studiene administreres alkohol vanligvis ved inntak av en blanding av alkohol i forskjellige konsentrasjoner i en rekke kjøretøy og utføres ofte i en “laboratoriebarinnstilling”. De tilbyr enten “standardiserte drikker” som inneholder faste mengder alkohol per drink eller kroppsvektjusterte mengder alkohol per drink 4,5,6,17,18, og setter generelt en maksimal eksponering. Inntaks-PR-paradigmene møter flere vanskeligheter knyttet til dosering. Betydelig variasjon i absorpsjon og mindre mengder i distribusjon og metabolisme av alkohol mellom deltakerne betyr at den inkrementelle BrAC-banen etter inntak av hver belønning ikke kan kontrolleres eller standardiseres. Mengden alkohol som tilbys må begrenses slik at den kumulative BrAC av den raskeste absorbenten ikke overskrider sikre grenser19. Motivasjonen for å kjøpe alkohol er også gjenstand for variasjon i deltakernes forventninger og erfaringer med hensyn til drikkeegenskapene som benyttes.
En alternativ tilnærming inkluderer intravenøs (IV) administrering av alkohol. Metoden for intravenøs alkoholselvadministrasjonssystem som er beskrevet her, bruker en fysiologisk basert farmakokinetisk (PBPK)-modell for kontinuerlig å beregne de nøyaktige infusjonshastighetene som kreves for å produsere en spesifisert BrAC. PBPK-modellens parametere er individualiserte, basert på kjente verdier av alder, kjønn, høyde og vekt. Kompensasjon for individuelle forskjeller i farmakokinetikken til alkohol, og unngåelse av variasjonen i absorpsjon, muliggjør direkte kontroll av inkrementell eksponering for alkohol ganske sekundært gjennom dosering. Denne sanntidsjusteringen gir eksperimentøren kontroll over tidsforløpet til en persons inkrementelle BrAC til ønsket hastighet, nivå og varighet av eksponering20,21. De inkrementelle eksponeringene er de samme for hver deltaker, noe som gir et paradigme der variasjon i den samlede banen gjenspeiler variasjon i deltakerens motivasjon i stedet for farmakokinetiske variasjoner. Siden dette intravenøse alkoholadministrasjonssystemet beregner BrACs fremtidige tidsforløp i sanntid, kan initiering av en belønning som overskrider en forhåndsinnstilt sikkerhetsgrense utelukkes22. Dermed har hver deltaker sikker tilgang til hele spekteret av eksponering designet inn i eksperimentet. Med IV-administrasjon har deltakeren heller ingen erfaring med å basere forventningene til konsekvensen av å drikke annet enn effekten av alkohol.
Tidligere intravenøs alkohol selvadministrasjonsstudier ved hjelp av et fritt tilgangsparadigme viste høy variabilitet mellom individer i selvadministrasjonsadferd23 og høy test-retest-pålitelighet i gjentatte økter hos friske ikke-avhengige drikkere24. Selvadministrering av intravenøs alkohol ble brukt i en pilotstudie som benyttet en oppmerksomhetsoppgave som arbeidsform. Studien konkluderte med at paradigmet er effektivt for å oppdage et samspill mellom genotype og lorazepam behandling i motivasjonen for å søke alkohol25. Senere arbeid identifiserte kjønnsforskjeller som svar på avholdenhet26. Denne modellen har vist seg å være en menneskelig translasjonell parallell modell for preklinisk “ønsker” atferd27. En annen studie ved hjelp av dette systemet viste at de som ble indusert i en negativ stemningstilstand som viste større negative hastepoeng, hadde et høyere bruddpunkt og høyere kumulativt arbeid med kjønnsspesifikke effekter28,29.
I den nåværende studien ble BrAC-belønninger levert ved infusjon av en 6% V / V etanolløsning gjennom en vene i den ante-cubitale fossa i albuen30. Arbeid ble definert av antall knappetrykk som var nødvendige for å motta en inkrementell økning i BrAC. Antall knappetrykk økte for hver påfølgende belønning. Da deltakeren jobbet for sin 10. belønning, måtte han/hun trykke på knappen 1.600 ganger, og for den 15., nesten 10.000 ganger. Hver belønning besto av en økning på 7,5 mg/dl i forhold til gjeldende BrAC, stigende med en hastighet på 3,0 mg/dl per minutt i 2,5 minutter, deretter synkende med en hastighet på -1,0 mg/dl per minutt til neste belønning ble initiert. De første 25 minuttene besto av fire grunningseksponeringer med 2,5 minutters mellomrom, det vil si at alle fire primingeksponeringene ble oppnådd i løpet av de første 10 minuttene, noe som resulterte i en topp BrAC nær 30 mg/dl. Denne prosedyren tillot deltakeren å oppleve en alkoholbelønning, samt øve på å bruke knappen. Deretter hvilte deltakeren i 15 min. Etter dette 25 min grunningsintervallet begynte en ad-lib PR-periode som varte i 2 timer. Målinger av selvadministrasjon inkluderte: gjennomsnittlig og topp BrAC, totale opptjente belønninger, totalt gram EtOH konsumert per enhet av totalt kroppsvann, totalt antall knappetrykk og gjennomsnittlig knappetrykk.
Til dags dato har det vært et lite antall studier på PR-tidsplaner med alkohol hos mennesker og færre som bruker IV-alkohol. Derfor hadde studien som mål å utvikle en modell med en PR-tidsplan ved hjelp av et datamaskinassistert selvadministrasjonssystem som mennesker ville reagere på. Det andre målet var å evaluere test-retest-påliteligheten av PR-alkoholtiltak som BrAC-eksponering som følge av alkohol selvadministrasjonsadferd og respons hos ikke-avhengige friske deltakere. Det tredje målet var å undersøke innflytelsen av nyere drikkehistorie og sex på denne alkoholens selvadministrasjonsadferd. Fordi den inkrementelle BrAC-eksponeringen var den samme på tvers av deltakerne, kunne påvirkningen av disse faktorene vurderes, så vel som individuelle responser på alkohol. Andre faktorer av interesse var personlighet og forventningsmål.
Ved å demonstrere repeterbarheten av individets respons på PR-tidsplanen og dens følsomhet overfor ulike determinanter (for eksempel nyere drikkehistorie), kan dette paradigmet kvalifiseres til å evaluere effekten av medisiner på motivasjon for alkoholforstyrrelser, samt genetikkens rolle i alkoholforstyrrelser. Denne laboratorietilnærmingen vil forbedre forståelsen av både genetiske og miljømessige determinanter for alkohol selvadministrasjonsadferd og motivasjon til å konsumere alkohol.
Denne protokollen gir bevis på at en progressiv forhold intravenøs alkohol selvadministrasjonsprosedyre vellykket måler motivasjon for alkoholforbruk hos mennesker. Metodikken utvider den opprinnelige prekliniske progressive ratio-modellen til mennesker37. Test-retest-resultater indikerer at dette paradigmet gir en pålitelig protokoll for å teste motivasjonen for å søke alkohol på tvers av gjentatte besøk. Denne protokollen er også følsom for variasjon i alkoholforbruksadferd under en økt, tiltak som kan ha potensial til å påvirke motivasjonen for alkohol, for eksempel alkoholforventninger, og å knytte forskjeller i nyere drikkehistorie og kan gjenspeile subjektive reaksjoner på alkohol innen økten. Støtte for effektiviteten av denne prosedyren har også blitt publisert andre steder, og viser større subjektiv respons når det gjelder ønske om mer alkohol27,28,29,38 og større forbruk av alkohol 39.
Fordi intravenøs administrering av alkohol er kombinert med individualiserte PBPK-baserte beregninger av infusjonshastigheten, oppnås en signifikant forbedring av orale alkoholmetoder (som kan ha en 3-4 ganger forskjell)19. CAIS reduserer signifikant disse interindividuelle forskjellene i distribusjon og eliminering av alkohol ved å omgå gastrointestinal absorpsjon. Ved hjelp av den tidligere nevnte PBPK-modellbaserte algoritmen20, foreskriver systemet deretter den inkrementelle banen til BrAC, som deretter kan justeres av etterforskeren for deres spesifikke protokoll22,23,27.
Denne protokollen gir en plattform for alkoholforbruk som er enkel å endre for å matche egenskapene som studeres i deltakergruppen, og kan justeres for å gjenspeile spørsmålet om interesse. For eksempel var inkluderingen av en primingfase spesifikk for denne studien; Andre alternativer er å fjerne grunningsfasen eller å gi et bestemt målnivå eller eksponering. Slike modifikasjoner inkluderer justeringer av belønningsegenskapene, arbeidet som kreves for å oppnå en belønning, tidspunktet for alkohollevering, lengden på studien, sikkerhetsavskjæring og muligheten til å inkludere en alternativ belønning, vanligvis placebo (f.eks. Saltvann).
I eksperimenter med inntak av alkohol begrenser hensynet til sikkerhet mengden alkohol som er tilgjengelig for deltakeren for levering i løpet av en studie; den resulterende toppen BrAC er vanligvis mye lavere enn en deltaker ville konsumere utenfor laboratoriet. Ved hjelp av intravenøs infusjon kombinert med individualisert, sanntids PBPK-modellering av den fremtidige banen til BrAC, styrer systemet eksponeringen. En sikkerhetsgrense kan foreskrives, og alle deltakere har tilgang til topp BrACs som er typiske for overstadig drikking hvis de velger. For tiden anbefalte sikkerhetsgrenser er 120 mg / dL i moderate drikkere, 150 mg / dL i tunge drikkere og 180 mg / dL i avhengige drikkere. I paradigmet for fri tilgang vil noen drikkere fortsatt nå og opprettholde disse grensene. I PR-paradigmet kan den høyeste BRAC-eksponeringen begrenses ved å spesifisere rekkefølgen av arbeidssettkrav, gitt den valgte inkrementelle belønningseksponeringen. Ved å bruke en progressiv forholdsmetode, er resultatet som brukes til å måle ønsket om alkohol, mengden arbeid som produseres for å motta eksponering for alkohol som tilfredsstiller det ønsket. I tillegg kan måling av falske knappetrykk være en begrensning. Andre faktorer kan påvirke antall falske knappetrykk, for eksempel tretthet, hvilken type knapp som brukes (vår knapp versus et museklikk) eller alkoholforgiftning. Variasjoner av denne tilnærmingen som anvendt av Plawecki og medarbeidere har blitt brukt til å overvinne denne begrensningen ved hjelp av en modifisert PR-oppgave kalt Constant Attention Task (CAT)25,26.
Den viktigste begrensningen er mangelen på en naturalistisk innstilling, da denne prosedyren vanligvis gjøres på sykehus eller laboratorium og bruker en metode for alkoholadministrasjon utenfor deltakerens erfaring. Mer fordelaktig, ved å eliminere miljømessige signaler for alkoholforbruk, gir disse begrensningene eksperimentene fleksibiliteten til å introdusere disse elementene tilbake i eksperimentet. For eksempel kan dataskjermen formateres til å inkludere en barinnstilling, rommet der eksperimentet utføres, kan endres for å vises mer som en bar, olfaktoriske tegn på alkohol eller visuelle tegn på alkohol kan også introduseres.
Betydningen av denne metoden er at den gir direkte kontroll over inkrementell BrAC-eksponering, noe som gir rekkevidde og fleksibilitet når det gjelder alkohollevering som orale alkoholmetoder ikke kan gi. Det er viktig at dette intravenøse alkoholadministrasjonsparadigmet med progressivt forhold oversetter arbeidsinnsats til eksponeringer som er konsistente innenfor og på tvers av deltakerne og gir lett målbare resultater. Oppsettfilen som definerer arbeidssekvenser og inkrementelle belønningseksponeringer er enkel å endre og skreddersy for eksperimenter. En alternativ metode for forskrivning av arbeid som bruker IV-alkohol og progressivt forhold inkluderer en oppmerksomhetskomponent25,26. Denne metoden krever at deltakeren jobber for alkoholen basert på å utføre en oppgave som krever konstant oppmerksomhet for å utføre vellykket. Denne metoden tilpasser seg for å kompensere for både effekten av alkohol og tretthet.
En av de viktigste applikasjonene for denne metoden er medisinutvikling i laboratorieinnstillingen. Anvendelsen av dette systemet til relevante kliniske populasjoner er en svært lovende og viktig retning for å bestemme effektiviteten av medisiner på motivasjon for alkoholbelønninger. Test-retest av denne protokollen støtter påliteligheten av tiltakene, mens progressivt forhold letter bekymringen for tyngre drikkere som når BrAC-taket, samtidig som det opprettholdes et tiltak som direkte adresserer motivasjonen for å søke alkohol. Videre kan bruken av denne protokollen gi en bedre mulighet til å undersøke genetiske og miljømessige determinanter for alkoholsøking.
The authors have nothing to disclose.
Dette arbeidet ble støttet av National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Division of Clinical and Biological Research (Z1A AA 000466). CAIS-programvaren ble utviklet med støtte fra Sean O’Connor, Martin Plawecki, James Hays og Victor Vitvitskiy fra Indiana Alcohol Research Center (P60 AA 07611). Martin Plawecki støttes også av NIAAA R01 AA027236. CAIS-PR-paradigmer ble utviklet med ytterligere støtte fra Ulrich Zimmermann og Vijay Ramchandani. Forfatterne takker Dr. Mary Lee, Dr. Nancy Diazgranados, Dr. David T. George og Nurse Practitioner LaToya Sewell for medisinsk støtte og overvåking av sikkerheten til deltakerne, samt Dr. Reza Momenan for operativ støtte. Forfatterne vil også takke personalet på 5-SW daghospitalet og 1-HALC alkoholklinikken ved NIH Clinical Center. Forfatterne takker forskningsassistentene for deres operasjonelle støtte til studien, inkludert Molly Zametkin, Jonathan Westman, Kristin Corey, Lauren Blau og Courtney Vaughan. Til slutt er forfatterne takknemlige og takknemlige for det kliniske tilsynet og veiledningen fra avdøde Dr. Daniel Hommer.
Alcohol Infusate | AKORN Pharmaceuticals | https://www.akorn.com/ | 95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote |
Breath Alcohol Meter Draeger models 6820 or 5820 | Draeger Safety Diagnostics | https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820 | To collect breathalyzer readings |
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) | Indiana University | To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki | |
Digital Refractometer | Atago | PR-32α (atago-usa.com) | To test the alcohol concentration of the infusate |
Griffin Powermate buttons | CDW Government Inc. | Item was discontinued 2018; currently working on a replacement | |
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump | Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA | http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/ | Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website. |
Laptop/Computer | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook _type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22) |
OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment. |
Secure Dongle | SecuTech | https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb | For CAIS software and data storage |
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M | CDW Government Inc. | StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M – ICUSB232V2 – – (cdwg.com) | To connect laptop to IV pump |
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter | CDW Government Inc. | StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter – ICUSB232C2 – – (cdwg.com) | To connect laptop to IV pump |
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh | To connect laptop to IV pump |
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh | To connect laptop to IV pump |
USB extension cable 12' | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh | To connect and extend the button in reach of the participant |
VGA Cable 12' | BestBuy | https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115 | To connect monitor to laptop |