パーキンソン病(PD)は、筋肉の硬直、安静時振戦、運動緩慢を特徴とする疾患で、世界で最も急速に成長している神経疾患です^1,2。PDのリスクと有病率は、特に50歳以上の個人において、年齢とともに急速に増加する³。PDの病因および病因は、これまでほとんど理解されていないままである。これはしばしばPDの早期発症を未診断のままにしている。現在、PD患者におけるドーパミンの欠乏およびドーパミン作動性ニューロン(DpN)の喪失は、運動症状の発現と強く関連している⁴。この関係を利用して、いくつかの治療法は、ドーパミン補充(すなわち、レボドパ)として直接作用するか、またはDpNの損失を補う(すなわち、深部脳刺激)ように設計されている。これらの治療法は症候性の利益をもたらしますが、病気の悪化する経過を変更するものではありません⁵。この重大な弱点に鑑み、細胞補充療法が提案されている。しかしながら、このアプローチの有効性は、移植片調製、細胞増殖制御、および表現型不安定性の課題を考えると矛盾している。倫理的な懸念を提起していた細胞補充療法は、脳腫瘍や望ましくない免疫反応を誘発するリスクも引き起こします^6,7。

DpNの再生または神経再生は、新しい治療法としての可能性だけでなく、疾患のメカニズムを理解する手段としても、PDの管理における有望なブレークスルーの1つとして浮上しています^。9.このアプローチは、既存の前駆細胞の分化、遊走、および病変回路への統合によるニューロン機能の回復に焦点を当てています¹⁰。神経再生をさらに探求するために、様々なin vivo研究が行われている。哺乳類、両生類、爬虫類などの脊椎動物は、傷害後に新しい脳細胞を生成することが判明しました^11,12。脊椎動物の間では、哺乳類動物は人間との遺伝的類似性を考えると、より求められています。しかし、哺乳類は中枢神経系(CNS)において限定的で貧弱な修復能力を示し、脳病変後の成人期まで持続する可能性があります¹³。一般に、哺乳類は、産生されるニューロンの数が少ないとPDで観察された損傷した神経回路を回復させるのに十分ではないことを考えると、神経再生を理解するための動物モデルとしては不向きである。そのため、テレオストベースのモデル、特にゼブラフィッシュでは、その高い増殖速度、継続的に自己再生する能力、および人間との脳の相同性を閉じることで非常に好まれています^14,15。

ゼブラフィッシュは、^PD16の運動障害を研究するために最も一般的に使用されています。ゼブラフィッシュベースのPDモデルは、通常、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)および6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA)を含む神経毒によって誘導される¹⁷。DpNの特異的損失およびドーパミンレベルの低下を誘導するのに有効であるが、MPTPベースのモデルは、DpN損失が^CNS18のみに限定されないため、PDの状態を厳密に模倣しない。6-OHDAが血液脳関門を通過することができないため、筋肉内投与ではなく頭蓋内投与時の脳内の細胞的および機能的変化への影響が制限されていました¹⁹。6-OHDAの末梢投与は、神経系全体のドーパミンレベルの世界的な低下を引き起こした²⁰。脳脊髄液への6-OHDAの投与は^CNS21全体にわたってDpNのアブレーションを引き起こしたが、これはPDに見られるような状態を模倣せず、それによってDpNの喪失はヒト脳の黒質で特異的に起こる。それどころか、6-OHDAのICV投与は、ゼブラフィッシュ脳における腹側Dnの領域におけるDpNの有意なアブレーションを特異的に誘導し、これは実体^nigra22によく似ていた。興味深いことに、DpNの回復は6-OHDA誘発病変の30日後に報告され、これらのニューロンは生涯にわたって生存した^23,24。DpNの機能回復は、6-OHDA誘導成体ゼブラフィッシュベースのPDモデルを用いて、移動距離(cm)および平均速度(cm/s)の自発運動評価によって実証された²²。