توصيل الأجسام المضادة إلى الدماغ باستخدام الموجات فوق الصوتية المركزة

الموجات فوق الصوتية العلاجية هي تقنية ناشئة تهدف إلى علاج أمراض الدماغ بطريقة غير جراحية ، جزئيا عن طريق تسهيل وصول العوامل العلاجية إلى ^{الدماغ1}،^2،3. نظرا لأن جزءا صغيرا فقط من الأجسام المضادة العلاجية التي تستهدف أمراض الدماغ يتم تناولها والاحتفاظ بها في ^{الدماغ4} ، فإن الموجات فوق الصوتية العلاجية توفر إمكانية زيادة امتصاصها والمشاركة ^{المستهدفة5,6}.

في مختبرنا ، نقوم بتطوير مناهج علاجية للأمراض العصبية التنكسية حيث يتم تسليم جسم مضاد بأشكال مختلفة عبر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) باستخدام الفقاعات الدقيقة. لتحقيق ذلك ، يتم تطبيق الموجات فوق الصوتية من خلال الجمجمة إلى الدماغ في بقع متعددة باستخدام وضع المسح الضوئي الذي نشير إليه باسم المسح بالموجات فوق الصوتية (SUS) ⁷. التفاعل الميكانيكي بين طاقة الموجات فوق الصوتية ، والفقاعات الدقيقة المحقونة عن طريق الوريد والأوعية الدموية في الدماغ يفصل بشكل عابر التقاطعات الضيقة ل BBB في حجم صوتنة معين ، مما يسمح للأجسام المضادة والشحنات الأخرى بما في ذلك العوامل العلاجية بعبور هذا الحاجز بشكل ^{فعال7,8,9} . علاوة على ذلك ، ثبت أن الموجات فوق الصوتية تسهل امتصاص الأجسام المضادة من الدماغ الخلالي إلى خلايا الدماغ ، مثل الخلايا العصبية ، حيث ينتشر الجسم المضاد في جميع أنحاء جسم الخلية وحتى في العمليات العصبية5,10.

يتميز مرض الزهايمر بأمراض أميلويد β وتاو ¹¹، وتتوفر مجموعة من النماذج الحيوانية لتشريح الآليات المسببة للأمراض والتحقق من صحة الاستراتيجيات العلاجية. يمكن لنهج SUS ، الذي يتم من خلاله تطبيق الموجات فوق الصوتية في نمط متسلسل عبر الدماغ بأكمله ، عند تكراره على مدى عدة جلسات علاجية ، أن يقلل من أمراض لوحة الأميلويد في أدمغة الفئران الطافرة لبروتين السلائف الأميلويد المودعة β (APP) وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة التي تأخذ الأميلويد ، مما يؤدي إلى تحسن في الوظيفة المعرفية ⁷. فتح BBB مع الموجات فوق الصوتية والفقاعات الدقيقة يقلل أيضا من أمراض تاو في pR5 و K3 و rTg4510 تاو الفئران المعدلة وراثيا5،^12،13. الأهم من ذلك ، في حين أن الخلايا الدبقية الصغيرة تزيل رواسب البروتين خارج الخلية ، فإن إحدى آليات التطهير الأساسية للأمراض داخل الخلايا العصبية التي يسببها SUS هي تنشيط الالتهام الذاتي ^{العصبي12}.

هنا ، نحدد عملية تجريبية ، يتم من خلالها إعداد الأجسام المضادة ذات العلامات الفلورية ، ثم يتم خلطها مع الفقاعات الدقيقة القائمة على الدهون في المنزل ، تليها الحقن بأثر رجعي في الفئران المخدرة. الحقن خلف الحجاج هو بديل لحقن الوريد الذيل الذي وجدنا أنه فعال بنفس القدر وأبسط في الأداء المتكرر. ويتبع ذلك مباشرة تطبيق SUS على الدماغ. لتحديد امتصاص الأجسام المضادة العلاجية ، يتم التضحية بالفئران ثم يتم تحديد تركيز الأجسام المضادة المتزايد في الدماغ. كوكيل للتغيير في توازن الدماغ ، يتم تحديد نشاط البلعمة الدبقية الدقيقة من خلال علم الأنسجة وإعادة البناء الحجمي 3D.

تشير البيانات التي تم إنشاؤها إلى أن توصيل الموجات فوق الصوتية للأجسام المضادة هو نهج جذاب محتمل لعلاج الأمراض التنكسية العصبية. ويمكن تطبيق البروتوكول بالمثل على الأدوية المرشحة الأخرى، فضلا عن الشحنات النموذجية مثل الدكسترونات ذات الأحجام المحددة بالفلورسنت14.