Diferenciação de células Dirigido tronco pluripotentes induzidas no sentido de Linfócitos T

Transferência adoptiva de células (ACT) de linfócitos-antigénio específico CD8 ⁺ T citotóxicos (CTLs) é um promissor no tratamento de uma variedade de doenças malignas ^1. CTLs podem reconhecer as células malignas, interagindo antigénios tumorais com os receptores de células T (TCR), e citotoxinas de libertação, bem como as citocinas para matar as células malignas. Sabe-se que menos diferenciadas e central-memória (denominado como altamente reactivo) CTLs são a população óptima para ACT-baseado em imunoterapia, porque estes CTLs têm um elevado potencial proliferativo, são menos propensas a apoptose de células mais diferenciadas e têm uma maior capacidade de responder às citocinas homeostáticos ^2-7. No entanto, devido a dificuldades na obtenção de um elevado número de CTLs tais partir de pacientes, há uma necessidade urgente de encontrar uma nova abordagem para gerar altamente reactivos Ag-CTLs específicos para o êxito ACT-terapias baseadas.

TCR transdução do caule auto-renovávelAs células para a reconstituição imunológica tem um potencial terapêutico para o tratamento de doenças ^8-10. No entanto, a abordagem para obter células-tronco embrionárias (CES) de pacientes não é viável. Embora a utilização de células estaminais hematopoiéticas (HSCs) para fins terapêuticos tem sido amplamente aplicada na clínica ^11-13, HSCs ter reduzido a diferenciação e capacidades proliferativas, e HSCs são difíceis de expandir-se em cultura de células in vitro ^14-16. Tecnologia de célula iPS recente eo desenvolvimento de um sistema in vitro para a entrega do gene são capazes de gerar células iPS de pacientes sem qualquer abordagem cirúrgica. Além disso, como os CES, as células iPS possuem capacidade proliferativa indefinido in vitro, e têm sido mostrados para se diferenciarem em células hematopoiéticas. Assim, as células iPS têm um maior potencial para ser usado em ACT-baseado em imunoterapia em comparação com os CES ou HSCs.

Aqui, nós apresentamos métodos para a geração de linfócito Tcitos de iPS células in vitro, e em programação in vivo de antigénios específicos de CTLs de iPS células para promover a vigilância do cancro imune. Estimulação in vitro com um ligando Notch impulsiona a diferenciação das células T a partir de células iPS, e os resultados de genes de TCR de transdução em células iPS diferenciar em específicas de antigénio de células T in vivo, o que impede o crescimento do tumor. Assim, demonstramos antigénio-específica diferenciação de células T a partir de células iPS. Os nossos estudos proporcionam uma abordagem potencialmente mais eficiente para a geração de antigénio-CTLs específicos para o ACT terapias baseadas e facilitar o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para doenças.