Benmargstransplantasjonsplattform for å undersøke rollen til dendrittiske celler i graft-versus vertssykdom

Allogene hematopoietiske stamcelletransplantasjon (BMT) er en effektiv terapi for å behandle hematologiske maligniteter^1,2 gjennom graft-versus-leukemi (GVL) effekt³. Donorlymfocytter monterer imidlertid alltid uønskede immunologiske angrep mot mottakervev, en prosess som kalles graft-versus-host sykdom (GVHD)⁴.

Murine modeller av GVHD er et effektivt verktøy for å studere biologien til GVHD og GVL respons⁵. Mus er en kostnadseffektiv forskningsdyrmodell. De er små og effektivt dosert med molekyler og biologer i tidlige faser av utvikling⁶. Mus er ideelle forskningsdyr for genetiske manipulasjonsstudier fordi de er genetisk godt definert, noe som er ideelt for å studere biologiske veier og mekanismer⁶. Flere mus store histokompatibilitet kompleks (MHC) MHC-mismatchet modeller av GVHD har blitt godt etablert, for eksempel C57BL/6 (H2^b) til BALB/c (H2^d) og FVB (H2^q)→C57BL/6 (H2^b)^5,7. Dette er spesielt verdifulle modeller for å bestemme rollen til individuelle celletyper, gener og faktorer som påvirker GVHD. Transplantasjon fra C57/BL/6 (H2^b) foreldregivere til mottakere med mutasjoner i MHC I (B6.C-H2^bm1) og/eller MHC II (B6.C-H2b^m12) viste at en mismatch i både MHC klasse I og klasse II er et viktig krav for utvikling av akutt GVHD. Dette tyder på at både CD4⁺ og CD8⁺ T-celler er nødvendig for sykdomsutvikling^7,8. GVHD er også involvert i en inflammatorisk kaskade kjent som den “proinflammatoriske cytokinstormen”⁹. Den vanligste kondisjoneringsmetoden i murine-modeller er total kroppsbestråling (TBI) av røntgen eller ¹³⁷Cs. Dette fører til mottakerens benmargsablasjon, og dermed tillater donor stamcelleengraftment og forhindrer avvisning av transplantatet. Dette gjøres ved å begrense spredningen av mottaker T-celler som svar på donorceller. I tillegg spiller genetiske forskjeller en viktig rolle i sykdomsinduksjon, som også avhenger av mindre MHC-mismatch¹⁰. Myeloablatisk bestrålingsdose varierer derfor i forskjellige musestammer (f.eks. BALB/c→C57BL/6).

Aktivering av donor T-celler ved vert antigen presentere celler (APCer) er avgjørende for GVHD utvikling. Blant APCene er dendrittceller (DCer) de mest potente. De er arvelig i stand til å indusere GVHD på grunn av deres overlegne antigenopptak, uttrykk for T-celle co-stimulerende molekyler, og produksjon av proinflammatoriske cytokiner som polariserer T-celler i patogene undergrupper. Mottaker DCer er avgjørende for å legge til rette for T-celle priming og GVHD induksjon etter transplantasjon^11,12. Følgelig har DCs blitt interessante mål i behandlingen av GVHD¹².

TBI er nødvendig for å forbedre donorcelleinnpode. På grunn av TBI-effekten aktiveres mottaker-DCer og overlever i kort tid etter transplantasjonen¹². Til tross for store fremskritt i bruk av bioluminescens eller fluorescens, etablere en effektiv modell for å studere rollen som mottaker DCs i GVHD er fortsatt utfordrende.

Fordi donor T-celler er drivkraften for GVL aktivitet, behandling strategier ved hjelp av immunsuppressive legemidler som steroider for å undertrykke T-celle alloreaktivitet ofte føre til tumor tilbakefall eller infeksjon¹³. Målretting mottaker DCs kan derfor gi en alternativ tilnærming til å behandle GVHD samtidig bevare GVL-effekten og unngå infeksjon.

Kort sagt, den nåværende studien gir en plattform for å forstå hvordan ulike typer signalering i mottaker-DCer regulerer GVHD-utvikling og GVL-effekten etter BMT.