Платформа трансплантации костного мозга для изучения роли дендритных клеток в трансплантации против хост болезни

Аллогенная гематопоатическая трансплантация стволовых клеток (BMT) является эффективной терапией для лечения гематологических злокачественных новообразований^31,,2 через трансплантат-против лейкемии (GVL) эффект 3 . Тем не менее, донорские лимфоциты всегда монтировать нежелательные иммунологические атаки против тканей реципиента, процесс, называемый трансплантата против хозяина болезни (GVHD)⁴.

Murine модели GVHD являются эффективным инструментом для изучения биологии GVHD и GVL ответ⁵. Мыши являются экономически эффективной моделью исследования животных. Они небольшие и эффективно дозируются с молекулами и биопрепаратами на ранних стадиях развития^6. Мыши являются идеальными исследованиями животных для генетических исследований манипуляции, потому что они генетически хорошо определены, что идеально подходит для изучения биологических путей и механизмов⁶. Несколько мышь основных гистосовместимости комплекса (MHC) MHC-несоответствие модели GVHD были хорошо созданы, такие как C57BL/6 (H2^b) к BALB/c (H2^5,7d) и FVB (H2^q) )^b Это особенно ценные модели для определения роли отдельных типов клеток, генов и факторов, влияющих на ГВХД. Трансплантация от C57/BL/6 (H2^b) родительским донорам получателям с мутациями в MHC I (B6.C-H2^bm1)и/или MHC II (B6.C-H2b^m12) показала, что несоответствие как в классе MHC I, так и в классе II является важным требованием для развития острого GVHD. Это говорит о том, что для развития болезни необходимы как^CD4, так и^CD8 – Т-клетки^7,,8. GVHD также участвует в воспалительном каскаде, известном как «провоспалительный цитокиновый шторм»^9. Наиболее распространенным методом кондиционирования в моделях мурина является полное облучение тела (TBI) рентгеновским снимком или ¹³⁷Cs. Это приводит к абляции костного мозга реципиента, тем самым позволяя донору прививать стволовые клетки и предотвращая отторжение трансплантата. Это делается путем ограничения распространения Т-клеток реципиента в ответ на донорские клетки. Кроме того, генетическое неравенство играет важную роль в индукции заболеваний, которая также зависит от незначительных MHC-несоответствие¹⁰. Таким образом, доза миелоабливного облучения варьируется в различных штаммов мыши (например, BALB/c’C57BL/6).

Активация т-клеток донора хост антигеном, представляя клетки (APCs) имеет важное значение для развития GVHD. Среди БТР, дендритные клетки (ДК) являются наиболее мощными. Они наследуют способны индуцировать GVHD из-за их превосходного поглощения антигена, экспрессии Т-клеточных костимулирующих молекул, и производства провоспалительных цитокинов, которые поляризуют Т-клетки в патогенные подмножества. Получатель DCs имеют решающее значение для облегчения Т-клеток грунтовки и Индукции GVHD после трансплантации^11,12. Соответственно, DCs стали интересными целями в лечении GVHD¹².

TBI требуется для повышения донорской клетки прививование. Благодаря эффекту TBI, реципиент DC активируются и выживают в течение короткого времени после трансплантации^12. Несмотря на значительные достижения в области использования биолюминесценции или флуоресценции, создание эффективной модели для изучения роли получателя DCs в GVHD по-прежнему является сложной задачей.

Поскольку донорские Т-клетки являются движущей силой для активности GVL, стратегии лечения с использованием иммуносупрессивных препаратов, таких как стероиды для подавления Т-клеточной аллореактивности часто вызывают рецидив опухоли или инфекции^13. Таким образом, таргетинг получателя DCs может обеспечить альтернативный подход для лечения GVHD при сохранении эффекта GVL и избежать инфекции.

Короче говоря, текущее исследование предоставляет платформу, чтобы понять, как различные типы сигнализации в получатель DCs регулирует развитие GVHD и эффект GVL после BMT.