Beenmergtransplantatie Platform om de rol van dendritische cellen in graft-versus-host ziekte te onderzoeken

Allogene hematopoietische stamceltransplantatie (BMT) is een effectieve therapie voor de behandeling van hematologische maligniteiten^1,2 door middel van het graft-versus-leukemieeffect (GVL)^{effect 3}. Donorlymfocyten voeren echter altijd ongewenste immunologische aanvallen op ontvangende weefsels op, een proces dat graft-versus-host disease (GVHD) wordt genoemd⁴.

Murine modellen van GVHD zijn een effectief instrument om de biologie van GVHD en de GVL respons⁵te bestuderen. Muizen zijn een kosteneffectief onderzoeksdiermodel. Ze zijn klein en efficiënt gedoseerd met moleculen en biologische in de vroege fasen van de ontwikkeling⁶. Muizen zijn ideale onderzoeksdieren voor genetische manipulatiestudies omdat ze genetisch goed gedefinieerd zijn, wat ideaal is voor het bestuderen van biologische paden en mechanismen⁶. Verschillende muis grote histocompatibiliteit complex (MHC) MHC-mismatched modellen van GVHD zijn goed ingeburgerd, zoals C57BL/6 (H2^b) naar BALB/c (H2^d) en FVB (H2^q)→C57BL/6 (H2^b)^5,7. Dit zijn bijzonder waardevolle modellen om de rol van individuele celtypen, genen en factoren te bepalen die GVHD beïnvloeden. Transplantatie van C57/BL/6 (H2^b) ouderdonoren naar ontvangers met mutaties in MHC I (B6.C-H2^bm1) en/of MHC II (B6.C-H2b^m12) heeft aangetoond dat een mismatch in zowel MHC klasse I als klasse II een belangrijke vereiste is voor de ontwikkeling van acute GVHD. Dit suggereert dat zowel CD4⁺ als CD8⁺ T-cellen nodig zijn voor ziekteontwikkeling^7,8. GVHD is ook betrokken bij een ontstekingscascade die bekend staat als de ‘pro-inflammatoire cytokinestorm’⁹. De meest voorkomende conditioneringsmethode in murinemodellen is totale lichaamsbestraling (TBI) door röntgenfoto’s of ¹³⁷Cs. Dit leidt tot de beenmergablatie van de ontvanger, waardoor donorstamcelen engraftment mogelijk zijn en voorkomen dat het transplantaat wordt afgekeurd. Dit wordt gedaan door het beperken van de proliferatie van ontvanger T-cellen in reactie op donorcellen. Bovendien spelen genetische verschillen een belangrijke rol bij ziekte-inductie, die ook afhangt van kleine MHC-mismatch¹⁰. Daarom varieert de myeloablative bestralingsdosis bij verschillende muizenstammen (bijvoorbeeld BALB/c→C57BL/6).

Activering van donor-T-cellen door gastheerantigeen presenterencellen (APC’s) is essentieel voor gvhd-ontwikkeling. Onder de APC’s zijn dendritische cellen (DC’s) het meest krachtig. Ze zijn erfelijk in staat om GVHD te induceren vanwege hun superieure antigeenopname, expressie van T-cel co-stimulerende moleculen, en de productie van pro-inflammatoire cytokinen die T-cellen polariseren in pathogene subgroepen. Ontvanger DC’s zijn van cruciaal belang voor het vergemakkelijken van T-cel priming en GVHD-inductie na transplantatie^11,12. Daarom zijn DC’s interessante doelwitten geworden bij de behandeling van GVHD¹².

TBI is nodig om de donorcel engraftment te verbeteren. Als gevolg van het TBI-effect worden ontvangende DC’s geactiveerd en overleven gedurende een korte tijd na de transplantatie¹². Ondanks de grote vooruitgang in het gebruik van bioluminescentie of fluorescentie, is het nog steeds een uitdaging om een effectief model vast te stellen om de rol van ontvanger-DC’s in GVHD te bestuderen.

Omdat donor T-cellen zijn de drijvende kracht voor GVL activiteit, behandeling strategieën met behulp van immunosuppressieve geneesmiddelen zoals steroïden te onderdrukken T-cel alloreactivity veroorzaken vaak tumor terugval of infectie¹³. Daarom kunnen targeting van ontvanger DC’s een alternatieve aanpak bieden voor de behandeling van GVHD met behoud van het GVL-effect en het voorkomen van infectie.

Kortom, de huidige studie biedt een platform om te begrijpen hoe verschillende soorten signalering in ontvanger DC’s gvhd-ontwikkeling en het GVL-effect na BMT reguleert.