Ein Protokoll für die Messung von Cue Reaktivität in einem Rattenmodell der Kokain-Gebrauch-Störung

Kokain-Gebrauch-Störung (CUD) folgt eine Flugbahn des sich wiederholenden Selbstverwaltung, bei denen zuvor neutrale Reize Incentive-Wert¹zu gewinnen. Cue-Reaktivität ist die Empfindlichkeit auf Hinweise, die zuvor im Zusammenhang mit Drogen-Erfahrung, und es spielt eine wichtige Rolle im menschlichen Verlangens^2,3,4,5. Das Risiko der Progression, CUD, sowie Rückfall während der Abstinenz, wird angenommen, dass höher bei Personen, die hohen Empfindlichkeit auf Droge verbundenen Hinweise^6,7Ausdrücken. Ökologischen Zusammenhängen (z.B., Menschen, Gebäude, Musik-Genres) und diskrete Medikament verbundenen Reize (z.B. Utensilien) werden mit den Kokain-Belohnung in Verbindung gebracht; Exposition gegenüber diese Hinweise kann Veränderungen im Gehirn funktionelle Verknüpfung^{2,8,9 periphere Physiologie (z.B., Herzfrequenz, Hauttemperatur und Hautwiderstand) und Plastizität des Gehirns auslösen. ,10}. In anderen Worten, aktiviert Re-Exposition gegenüber Kokain-assoziierten Signale limbische Corticostriatal Schaltungen konditionierte physiologischen und subjektiven Reaktionen hervorrufen, die begehrliche Ansatz (Drug-seeking) Verhalten^{11,12 fahren ,13,14,15}.

Cue-Reaktivität gemessen mit funktionellen bildgebenden Untersuchungen ist prädiktiv Rückfall Sicherheitslücke in Fächern mit CUD¹⁶. Cue Reaktivität Messungen in Nager-Modelle dienen als ein Surrogat Maß für Rückfall Risiko und können für translationale Studien genutzt werden. So eine Pharmakotherapie, dass Cue Reaktivität bei Nagetieren möglicherweise sinkt nach vorne als Rückfall-Prävention Behandlung in klinischen Studien am Menschen durchgeführt. Präklinische Modellen mit den erforderlichen translatorischen Verdienst und prädiktive Gültigkeit sind besonders wichtig, da gibt es derzeit keine FDA-zugelassene Pharmakotherapien für CUD¹⁷.

Das Nagetier Selbstverwaltung-Verfahren ist der Goldstandard, translationale Modell mit prädiktive Gültigkeit für menschliche Drogenkonsum¹⁸ und von entscheidender Bedeutung für das Verständnis der molekularen und physiologischen Prozessen zugrunde liegenden CUD. Antwort –selbständige Lieferung von Kokain ergeben sich unterschiedliche Verhaltens-, Molekulare und neurochemischen Wirkungen im Vergleich zu Antwort –abhängige Kokain Exposition; zB., Antwort –selbständige Kokain Lieferung erinnert deutlich höhere Sterblichkeit¹⁹. Darüber hinaus die neurochemischen folgen Abstinenz von Antwort –abhängige Kokain Selbstverwaltung sind unterscheiden sich von denen ausgelöst durch Abstinenz von Antwort –unabhängige Kokain Lieferung^{20, 21}. so CUD Modelle basierend auf Antwort –abhängige Bereitstellung von Kokain sind überlegene translationale Modelle bei der Beurteilung Cue Reaktivität und damit verbundenen Wirkmechanismen.

Im folgenden Protokoll wird Kokain intravenös über eine innewohnende Intra Vena Katheter geliefert. Allerdings entstanden sind alternative Methoden, um die Droge über Mund- und Inhalation Routen selbst verabreichen. Wichtig ist, Steuern Nager Lieferung des Medikaments, Analog Menschen durch operante Reaktionen. Daher ist hohe Konkordanz zwischen Drogen Self-administered von Nagern und Menschen²². Präklinischen Medikament Selbstverwaltung folgt beschäftigt Hebel drücken, verstärkt durch Drug-Delivery, Response-Raten höher als Fahrzeugkontrolle zu motivieren. Droge-suchenden Verhaltens wird durch Paarung ursprünglich “neutral” Signale (z. B.ein Impuls-Licht oder Ton und der kontextuellen Umfeld, in denen, das Kokain Selbstverwaltung auftritt) mit Kokain Infusion ausgebildet; Diese Hinweise werden konditionierten Verstärker (zur Überprüfung: Cunningham & Anastasio, 2014²³). Anschließende Re-Exposition gegenüber Kokain-assoziierten Cues löst Droge-suchenden Verhaltens in Nagetiere (d.h.versucht, Kokain durch Drücken auf den zuvor aktiven Hebel zu übermitteln) sowie verlangen und Rückfall in CUD Themen^{24, 25 , 26 , 27}.

In der Regel nutzen Nagetier vorklinik des Droge-suchenden Verhaltens nach Kokain Selbstverwaltung Aussterben Schulung und/oder Medikament Wiedereinstellung innerhalb der Droge verbunden Umwelt^{28,29, 30 , 31 , 32}. Pressen auf den zuvor aktiven Hebel in der Abwesenheit von Drogen und/oder Cue Lieferung in der Regel bilden das Maß der Wiedereinstellung nach Aussterben^33,34,35. Im Gegenteil, ist Cue Reaktivität Droge-suchenden Verhaltens bewerteten folgende erzwungenen Abstinenz ohne vorherige Aussterben Training^{28,36,37,38,39} .

Zielparameter und experimentellen Variablen wurden sorgfältig ausgewählt und überprüft, um verschiedene Aspekte der Neurobiologie des Droge-suchenden und Rückfall-wie Verhalten zu sezieren, und es ist gut etabliert, dass Neuroadaptations Modelle mit unterschiedlich und ohne Aussterben Training ^40,41,42,43. Darüber hinaus aus Sicht der translationalen Nagetier Aussterben Ausbildung spiegelt sich nicht in klinischen Umgebungen für CUD da Droge-in Verbindung stehenden Hinweise Stimmung Staaten, Orte und Menschen⁴⁴enthalten; die einzigartige Kombination aus diese Hinweise sind wahrscheinlich nicht in einem klinischen Umfeld^45,46,47erhältlich. So fungiert das Nagetiere Modell beschriebenen als eine bessere parallele der conditio humana als viele der derzeit verfügbaren Modelle.

Im folgenden beschreibt eine validierte Kokain Selbstverwaltung Ausbildung, erzwungene Enthaltsamkeit und Cue Reaktivität Prüfprotokoll für Ratten. Kurz, Ratten werden mit Intra Vena Katheter, ausgebildet, um Kokain oder Kochsalzlösung über “aktive” Hebel drücken, selbst verabreichen implantiert und Erhalt des Kokain oder Kochsalzlösung Stimulus paart sich mit diskreten Licht- und Hinweise dienen als konditionierten Verstärker. Nach 14 Tagen der Kokain-Selbstverwaltung unterliegen Ratten 30 Tage erzwungenen Abstinenz und eine anschließende 60-min-Cue Reaktivität Test in welche, den Hebel drücken gemessen wird. Der Cue-Reaktivität-Test ist ein Surrogat Maß für Kokain-Rückfall-Sicherheitsanfälligkeit beim Menschen.