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Neurociencias

コカイン使用障害のモデルラットにおけるキュー反応を測定するためのプロトコル

Published: June 18, 2018
doi:
10.3791/55864
, , , , , ,
1Center for Addiction Research,University of Texas Medical Branch, 2Institute for Translational Sciences,University of Texas Medical Branch, 3Mitchell Center for Neurodegenerative Diseases,University of Texas Medical Branch, 4Department of Neurology,University of Texas Medical Branch, 5Department of Pathology,University of Texas Medical Branch, 6Department of Pharmacology and Toxicology,University of Texas Medical Branch

Summary

手がかりの欲求に貢献し、禁欲の人間に再発薬物服用の経験とリンクに感度としてキュー反応性のコンセプトします。キューの反応性は、測定定位薬剤関連付けられているキューに対するキュー反応テスト次の自己管理と節制を強制で飛び廻る接近行動の結果によってラットでモデル化されます。

Abstract

その中に以前中立的な刺激を得るインセンティブ値反復的な自己管理の軌跡をコカイン使用障害 (CUD)。キュー反応、薬物服用の経験を持つ、以前リンク手がかりに感度は、節制の間に人間の渇望で顕著な役割を果たしています。キューの反応性は、臨床と人間の研究アプローチ食生活として測定は注意薬剤関連付けられたキュー志向として評価できます。ここ、コカインを自己管理訓練を受けたラットのキューの反応性の評価について説明します。コカインの自己投与 (すなわち家光、光刺激、注入ポンプ音) エアコンの一端として個別のキューのプレゼンテーションとペアになっています。禁欲の期間、以前コカイン注入と共に個別のキューを伴ってコカイン自己管理コンテキストでレバー押しはキュー反応として測定されます。このモデルは、キューの反応性を抑制し、したがって、再発の脆弱性を修正する pharmacotherapies を評価する神経生物学メカニズム同様にキュー反応プロセスを探索に便利です。モデルの利点には、並進関連性の顔と予測妥当性があります。モデルの主な制限は、キュー反応性タスク頻度のみ実行することができます短い期間でのみ使用する必要があります (例:。 1 時間)、ラットがコカイン刺激と個別のキューのペアリングを消すため開始されますそれ以外の場合。モデルは個別のキューとペアになって、積極的に強化刺激に延長特に乱用薬物に適用される、しかしこのモデルは、おいしい食糧報酬が刺激を積極的に強化として肥満などの分野で将来のアプリケーションを保持するかもしれない。

Introduction

コカイン使用障害 (CUD) 反復的な自己管理中に以前中立的な刺激を得るインセンティブ値1の軌道に従います。キューの反応は以前服薬経験を持つリンク手がかりに感度、人間の渇望2,3,4、5の顕著な役割を果たしています。禁欲中に再発と同様に、CUD の進行のリスクは、薬物関連キュー6,7に高感度を表現する人のために高くなると考えられます。環境コンテキスト (例えば人、建物、音楽のジャンル) と離散の薬物関連の刺激 (例えば道具) になる関連付けられてコカインの報酬;これらの手がかりへの暴露は末梢の生理 (例えば心拍、皮膚温、皮膚抵抗)、脳の可塑性と脳の機能的結合2,8,9 の変化をトリガーできます。 ,10。つまり、コカイン関連付けられているキューに再露出ドライブ飛び廻る (薬物探索) のアプローチ動作11,12 エアコンの生理的・主観的応答を換起する大脳辺縁系皮質線条体回路回路をアクティブに ,13,14,15。

キュー反応性脳機能画像解析で測定は CUD16患者の再発の脆弱性の予測です。齧歯動物モデルでキュー反応性測定を務めるため代理メジャー再発リスクとトランスレーショナル研究を悪用することができます。このように、薬物療法減少キュー反応性の齧歯動物の可能性がありますが人間の臨床試験での再発予防治療として転送を実施します。前臨床モデル必要な並進メリットと予測的妥当性は、CUD17FDA 承認 pharmacotherapies がないので特に重要です。

齧歯動物の自己管理手順は金本位制、予測的妥当性人間の薬物服用18と分子・生理を理解することはとても重要で並進モデルが基になる CUD を処理します。応答-応答 –依存コカイン曝露に対する明確な行動・分子・神経化学的効果でコカインの結果の独立した配信例えば。、応答-独立したコカインの配信は有意に高い死亡率19を連想させます。また、応答依存コカイン自己管理からの節制の神経化学的結果が応答-独立したコカイン配信20,からの節制によって引き起こされるものとは異なる21. したがって、応答 – コカインの依存の配信に基づいて CUD モデルは、キューの反応性と関連する作用機序を評価する際に、優れた並進モデル。

下記プロトコル、コカインは内頸静脈カテーテルを通して静脈内配信されます。ただし、経口と吸入のルートを介して薬剤を自己管理する方法が開発されています。重要なは、齧歯動物は類似している人間が、オペラントの応答を通して、薬の配達を制御します。したがって、齧歯動物および人間の22によって自己管理薬間高い一致があります。前臨床創薬自己管理手順では、レバーを押すと、車両制御よりも高い反応率をやる気にさせる、薬物送達による補強を採用しています。コカイン注入ともともと「中立」キュー (例えば刺激光やトーンをコカインで自己管理が行われるコンテキスト環境) を組み合わせることで薬剤追求の行動を訓練します。これらの手がかりになるエアコンが一端 (レビュー: カニンガム ・ アナスタシオ、2014年23)。その後再露出コカイン関連付けられているキューにトリガー (すなわち、以前アクティブなレバーを押すことによってコカインの配信を試みます) 齧歯動物だけでなく、渇望薬剤追求の行動および CUD 科目24,で再発25,26,27。

通常、コカインの自己投与薬剤追求の行動の齧歯類での前臨床試験活用絶滅トレーニングおよび/または薬物回復薬関連環境28,29,内で実施30,31,32. 薬物および/またはキューの配信の不在で、以前アクティブなレバーを押す通常復職絶滅33,34,35次の測定を構成します。それどころか、キュー反応薬剤追求の行動は前絶滅トレーニング28,36,37,38,39なし評価次強制禁欲.

確立されたモデルで neuroadaptations が異なること、成果測定と実験的変数が慎重に選択および検証された薬物探索と再発のような行動の神経生物学のさまざまな側面を分析して絶滅せず40,41,42,43のトレーニング。さらに、翻訳の観点から齧歯動物絶滅の訓練ミラーリングされていない CUD の臨床設定で気分状態、場所、および44人、薬剤関連の手がかりが含まれているのでこれらのキューの一意の組み合わせが多い臨床環境45,46,47では利用できません。したがって、記載齧歯動物モデルは、現在利用可能なモデルの多くよりも人間の条件により良い平行線として機能します。

以下の検証されたコカイン自己管理トレーニング、強制禁欲とキュー反応テスト ラットのためのプロトコル。簡単に、ラットがコカインまたは ‘アクティブ’ レバーを押す、経由で生理食塩水を自己管理するように訓練の内頸静脈カテーテル注入し、コカインまたは生理食塩水の刺激の領収書がエアコンが一端となる離散光と音の合図でペアになっています。コカインの自己投与 14 日後、ラットは強制禁欲とプレスを測定するレバーでその後 60 分間キュー反応テストの 30 日にさらされます。キュー反応テストは、人間のコカイン再発脆弱性の代理指標です。

Protocol

すべての動物の操作は機関動物ケアおよび使用委員会の承認とケアと実験動物の使用のためのガイド(2011 年) に従って行われます。 1. 動物 12 時間の明暗周期 (6:00-18:00 h 点灯) で 21-23 ° C と 45-50% の湿度下で保持されるコロニー部屋で 7 日間の最小の男性スプレイグ ラット時代 (250-260 g) の約 8-9 週間を順応させます。 2 ラットの家/ケージし、研究を通…

Representative Results

続くキュー反応テスト以前に発行された研究57からコカインの自己管理と節制実験の結果は図 1のとおりです。研究のタイムラインは、図 1 aに描かれています。 ラットは、条件を満たすと FR1 から FR5 に個別に移行します。オペラント条件づけのコカインの管?…

Discussion

薬物対キューおよびこれらのキューの16の応答の生理的変化への暴露は再発、11,16に関連付けられ、例えば、上記採用コカイン キュー反応テストを提示のコカイン対手掛かり、薬剤の不在したがって、以前アクティブなレバー押しの形で薬剤追求の行動は再発脆弱性の尺度として機能します。記載キュー反応プロトコルは、再発変…

Divulgaciones

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

すべて行動テストは、テキサス大学医療支店 (UTMB) 齧歯動物In Vivo評価 (RIVA) コア、博士ケリー Dineley 監督、博士キャサリン ・ カニンガム監督中毒研究センター内収容で実行されました。ピーター ・ f ・ マクマナス慈善信頼、国立研究所環境健康科学センターから生まれたこの作品は UTMB の環境毒物学のためのサポート (T32ES007254)、UTMB (UL1TR001439) 医療科学研究所ミッチェル、神経変性疾患 (DA007287、DA070087、およびパイロット研究資金) UTMB 中毒研究センター センター

Materials

Equipment
Catheter Tubing: 0.50mm ID x 0.94mm OD x 0.2mm width Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 11-189-15A 1/experiment
Cue Light Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA ENV-229M 2/operant chamber
Guide Cannulae (22 gauge, pedestal size-8mm, cut length 11 mm, 5 mm above the pedestal) Plastics One, Roanoke, VA, USA 8IC313G5UPXC 1/rat
House Light Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA ENV-227M 1/operant chamber
Infusion Pump Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA PHM-100 1/operant chamber
Levers Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA ENV-110M 2/operant chamber
Liquid Swivels Instech, Plymouth Meeting, PA, USA 375/22 1/operant chamber
MED-PC Package with Infusion Pump Software Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA SOF-735 (infusions software SOF-700RA-10 version 1.04) 1
Metal Spring Leash Plastics One, Roanoke, VA, USA C313CS/SPC 1/operant chamber
Needle (23g, 1 in) Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA 305193 1/operant chamber
Nitex Mesh (6/6 woven mesh sheet, 12"x12", 500 microns thick, 38% Open Area) Amazon, Seattle, WA, USA CMN-0500-C, B000FMUNE6 ~1 sheet/100 rats
PCI Interface Package Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA DIG-700P2-R2, MED-SYST-16 1/16 operant chambers
Power Supply for Interface Modules Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA SG-6510D 1/16 operant chambers
Sound-attenuating Cubicle Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA ENV-018V 1/operant chamber
Syringes, 10 mL Luer-Lok™ tip Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 14-827-52 1 case/experiment (1/operant chamber)
Tygon Tubing for flushes: 0.51mmID x 1.52mmOD 0.51mm thick x 152.4m Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 14-170-15B 1/experiment
Chemicals
Acepromazine (10mg/mL) Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA 003845 ~0.5mg/rat*
Acraweld Repair Resin Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 1013959 1/experiment
Altalube (ophthalmic ointment) Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 6050059 1/experiment
Cocaine NIDA North Bethesda, MD, USA N/A ~350mgs/rat for whole experiment*; requires DEA License
Heparin (10,000 USP units/10 mL) SAGENT Pharmaceuticals, Schaumburg, IL, USA NDC 25021-400-10 1/experiment (~21 units/rat*)
Jet Liquid Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 1256401 1/experiment
Ketamine (100mg/mL, 10mL) Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 1049007 ~15mg/rat*; requieres DEA license
Methohexital Sodium (Brevital®, 500 mg/50 mL) Patterson Dental, Saint Paul, MN, USA 043-5461 1/experiment; requires DEA License
Saline (0.9%, USP) Baxter, Deerfield, IL, USA 2B1307 1 case/experiment
Streptokinase from β-hemolytic Streptococcus (Lancefield Group C) ≥3,000 units/mg Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA S3134-250KU 1 vial/experiment (~1.5mg/rat/experiment*)
Ticarcillin Disodium Salt Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 50-213-695 ~4 vials/exeriment or purchase the 25g vial cat.# 50-489-093 (~150mg/rat/experiment*)
Xylazine (100mg/mL) Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA 033198 ~3mg/rat*
*Assumes rat age is that described in the protocol, rats self-administer for 14 days, and flushes occur for 21 days.
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Cue ReactivityCocaine Use DisorderRelapse RiskOperant TaskDrug-seeking BehaviorPre-clinicalPharmacotherapiesGenetic FactorsEnvironmental FactorsSprague Dawley RatsJugular Vein CathetersCocaine Self-administrationFR1 ScheduleFR5 ScheduleInfusion VolumeInfusion Duration

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Dimet, A. L., Cisneros, I. E., Fox, R. G., Stutz, S. J., Anastasio, N. C., Cunningham, K. A., Dineley, K. T. A Protocol for Measuring Cue Reactivity in a Rat Model of Cocaine Use Disorder. J. Vis. Exp. (136), e55864, doi:10.3791/55864 (2018).
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