可卡因使用障碍大鼠模型中提示反应性测定的一种协议

可卡因使用紊乱 (反刍) 遵循重复自我管理的轨迹, 此前中性刺激获得奖励价值¹。提示反应性是对先前与药物服用经验相关的暗示的敏感性, 它在人类渴求^{2、3、4、5}中起着重要作用。人们认为, 对药物相关线索^6、7敏感的个体来说, 进步到反刍的风险以及禁欲期间的复发是更高的。环境背景 (如人、建筑物、音乐流派) 和与药物相关的离散刺激 (例如, 用具) 与可卡因奖励有关;接触这些线索可以触发周围生理学的变化 (例如心率, 皮肤温度, 皮肤阻力), 大脑可塑性, 和大脑功能连接^{2,8,9 ,10}。换言之, 再次接触可卡因相关的线索激活边缘 corticostriatal 电路唤起条件的生理和主观反应, 推动食欲方法 (药物寻求) 行为^{11,12 ,13,14,15}。

用功能性脑成像分析测量的线索反应性是对反刍¹⁶患者复发易感性的预测。啮齿动物模型中的线索反应性测量作为复发风险的替代措施, 可用于转化研究。因此, 减少啮齿类动物的提示反应性药物治疗可以作为人类临床试验中的复发预防疗法进行。具有必要的转化优点和预测有效性的临床前模型尤其重要, 因为目前尚无 FDA 批准的 pharmacotherapies¹⁷。

啮齿动物自我管理程序是对人体药物服用¹⁸具有预测有效性的金本位、转化模型, 对了解反刍的分子和生理过程至关重要。与反应相关的可卡因暴露, 与反应无关的可卡因的传递导致不同的行为、分子和神经化学效应;e., 与反应无关的可卡因交付引起的死亡率显著高于¹⁹。此外, 从反应依赖的可卡因自我管理中禁欲的神经化学后果有别于从与反应无关的可卡因交付²⁰的禁欲引发的影响^{, 21}. 因此, 在评估线索反应性和相关的行动机制时, 基于反应依赖的可卡因提供的反刍模型是优越的平移模型。

在下面概述的议定书中, 可卡因是通过留置的颈内导管静脉注射的。然而, 已开发出通过口服和吸入途径自我管理药物的替代方法。重要的是, 啮齿类动物通过操作性反应控制药物的交付, 类似人类。因此, 由啮齿类动物和人类²²之间的药物自我管理有很高的一致性。下面的临床前药物自我管理程序采用杠杆压制, 加强了药物传递, 以刺激反应率高于车辆控制。寻找毒品的行为是通过配对最初的 “中性” 暗示 (例如, 刺激的光或音调, 以及可卡因自我管理发生的上下文环境) 来训练可卡因注入;这些提示成为条件强化 (审查: 坎宁安 & Anastasio, 2014²³)。随后再次暴露于可卡因相关的线索引发啮齿类动物的寻毒行为 (即试图通过按压先前活跃的杠杆提供可卡因) 以及反刍科目^24的渴求和复发,^25,26,27。

通常情况下, 在可卡因自我管理之后进行的药物寻求行为的前啮齿动物研究利用在药物相关环境^28、29中进行的灭绝训练和/或药物恢复^,30,31,32. 在没有药物和/或提示传递的情况下, 按先前活动的杠杆, 通常构成在灭绝^33、34、35之后恢复的措施。相反, 提示反应性药物寻求行为是评估后, 强迫禁欲, 没有事先灭绝训练^{28,36,37,38,39}.

结果措施和实验变量被仔细地选择和验证, 以解剖不同的方面的神经生物学的寻求和复发的行为, 并建立了良好的 neuroadaptations 不同的模型与没有灭绝训练^40,41,42,43。此外, 从平移的角度看, 由于药物相关的线索包括情绪状态、地点和人⁴⁴, 啮齿类动物灭绝训练没有反映在反刍的临床环境中;这些线索的独特组合可能无法在临床环境^45,46,47。因此, 这里所描述的啮齿动物模型比目前现有的许多模型更能与人类的状况相平行。

以下描述了一个验证的可卡因自我管理训练, 强迫禁欲和线索反应性测试协议的大鼠。简单地说, 老鼠被植入颈内导管, 通过 ‘ 主动 ‘ 杠杆压力训练自我管理可卡因或生理盐水, 接收可卡因或生理盐水刺激与离散的光和声音信号配对, 作为条件强化。经过14天的可卡因自我管理, 老鼠受到30天的强迫禁欲和随后60分钟的线索反应性测试, 其中杠杆压测量。提示反应性试验是可卡因复发易感性的替代措施。