Evaluación terapéutica del trasplante de microbiota fecal en un modelo de ratón deficiente en interleucina 10

El microecosistema intestinal humano es extremadamente complejo, con más de 1000 especies de bacterias en el intestino de una persona sana¹. La flora intestinal está involucrada en el mantenimiento de las funciones fisiológicas normales del intestino y la respuesta inmune y tiene una relación inseparable con el cuerpo humano. La evidencia acumulada sugiere que el microbioma intestinal constituye el último órgano humano, que es parte del cuerpo humano, no solo un grupo de parásitos². Una relación simbiótica “saludable” entre la microbiota intestinal, sus metabolitos y el sistema inmune del huésped establecida en la vida temprana es fundamental para mantener la homeostasis intestinal. En algunas condiciones anormales, como la inflamación crónica, los cambios en el entorno interno y externo del cuerpo alteran seriamente la homeostasis intestinal, lo que resulta en un desequilibrio persistente de la comunidad microbiana del intestino, llamado disbiosis³. De hecho, la exposición a múltiples factores ambientales, incluida la dieta, los medicamentos y los patógenos, puede provocar cambios en la microbiota.

La disbiosis se asocia con la patogénesis de una variedad de enfermedades intestinales, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el síndrome del intestino irritable (SII) y la enteritis pseudomembranosa, así como una creciente lista de trastornos extraintestinales, incluyendo enfermedades cardiovasculares, obesidad y alergia⁴. El perfil de la microbiota reveló que los pacientes con EII tienen una disminución dramática de la diversidad bacteriana, así como alteraciones marcadas en las poblaciones de algunas cepas bacterianas específicas ^5,6. Estos estudios demostraron menos Lachnospiraceae y Bacteroidetes pero más Proteobacteria y Actinobacteria en pacientes con EII. Se cree que la patogénesis de la EII está relacionada con diversos factores patogénicos, incluyendo flora intestinal anormal, respuesta inmune desregulada, desafíos ambientales y variantes genéticas⁷. Abundante evidencia sugiere que las bacterias intestinales desempeñan un papel en las fases de inicio y aplicación de la EII^8,9, lo que indica que la corrección de la disbiosis intestinal puede representar un enfoque novedoso para la terapia y / o el tratamiento de mantenimiento de la EII.

El prototipo del trasplante de microbiota fecal (TMF) comenzó en la antigua China¹⁰. En 1958, el Dr. Eiseman y sus colegas trataron con éxito cuatro casos de enteritis pseudomembranosa severa con materia fecal de donantes sanos a través de enema, abriendo un nuevo capítulo en la medicina occidental moderna utilizando heces humanas para tratar enfermedades humanas¹¹. Se ha encontrado que la infección por Clostridium difficile (ICD) es la principal causa de enteritis pseudomembranosa¹² y FMT es altamente efectiva en el tratamiento de la ICD. En los últimos ocho años, el TMF se ha convertido en una terapia estándar para el tratamiento de la ICD^{recurrente 13}, lo que ha dado lugar a nuevos estudios que investigan el papel del TMF en otros trastornos, como la EII. En los últimos veinte años, numerosos informes de casos y estudios de cohortes han documentado el uso de FMT en pacientes con EII¹⁴. Un metanálisis, que incluyó 12 ensayos, mostró que el 62% de los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) lograron la remisión clínica después del TMF, y el 69% de los pacientes con EC tuvieron respuesta clínica¹⁵. A pesar de estos hallazgos alentadores, el papel del TMF en el tratamiento de la EII sigue siendo incierto, y los mecanismos por los cuales el TMF mejora la inflamación intestinal son poco conocidos. Se necesita más investigación antes de que el TMF pueda unirse al arsenal actual de opciones de tratamiento para la EII en las clínicas.

En este protocolo, aplicamos FMT en ratones IL-10-^/-, que desarrollan colitis espontáneamente después del destete y han servido como un estándar de oro para reflejar la naturaleza multifactorial de la EII^16,17,18. Los ratones IL-10−^/− se han utilizado ampliamente para diseccionar la etiología de la EII porque presentan características moleculares e histológicas similares a las de los pacientes con EII y, al igual que los pacientes, la enfermedad puede mejorarse con terapia anti-TNFα¹⁶. Los ratones IL10^−/− envejecidos (>9 meses de edad) tienen un mayor tamaño cardíaco y una función cardíaca deteriorada en comparación con los ratones de tipo salvaje de la misma edad¹⁹, lo que lo convierte en un excelente modelo para estudiar las enfermedades cardíacas inducidas por colitis. Sin embargo, también se pueden usar otros modelos murinos de colitis, como el modelo de sulfato de sodio de dextrano y el modelo de colitis inducida por células T. Administramos suspensión fecal por sonda oral, que demostró ser una ruta efectiva y mejor que el enema en humanos²⁰.