הערכה טיפולית של השתלת מיקרוביוטה בצואה במודל עכבר עם מחסור באינטרלוקין 10

המערכת המיקרו-אקולוגית של המעי האנושי מורכבת ביותר, עם יותר מ -1000 מינים של חיידקים במעי של אדם בריא¹. פלורת המעיים מעורבת בשמירה על התפקודים הפיזיולוגיים התקינים של המעי והתגובה החיסונית ויש לה מערכת יחסים בלתי נפרדת עם גוף האדם. ראיות מצטברות מצביעות על כך שהמיקרוביום במעיים מהווה את האיבר האנושי האחרון, שהוא חלק מגוף האדם, ולא רק קבוצה של טפילים². קשר סימביוטי ‘בריא’ בין המיקרוביוטה של המעיים, המטבוליטים שלהם ומערכת החיסון המארחת שנוצרה בתחילת החיים הוא קריטי לשמירה על הומאוסטזיס במעיים. במצבים חריגים מסוימים, כגון דלקת כרונית, שינויים בסביבה הפנימית והחיצונית של הגוף משבשים באופן חמור את הומאוסטזיס של המעי, וכתוצאה מכך נוצר חוסר איזון מתמשך של הקהילה המיקרוביאלית של המעיים, הנקראת דיסביוזיס³. למעשה, חשיפה לגורמים סביבתיים רבים, כולל תזונה, תרופות ופתוגנים, יכולה להוביל לשינויים במיקרוביוטה.

דיסביוזיס קשורה לפתוגנזה של מגוון מחלות מעיים, כגון מחלות מעי דלקתיות (IBD), תסמונת המעי הרגיז (IBS) ודלקת מעיים מדומה, כמו גם רשימה הולכת וגדלה של הפרעות חוץ-מעיים, כולל מחלות לב וכלי דם, השמנת יתר ואלרגיה⁴. פרופיל מיקרוביוטה גילה כי לחולים עם IBD יש ירידה דרמטית במגוון החיידקים, כמו גם שינויים ניכרים באוכלוסיות של כמה זני חיידקים ספציפיים ^5,6. מחקרים אלה הדגימו פחות Lachnospiraceae ו– Bacteroidetes אלא יותר פרוטאובקטריה ואקטינובקטריה בחולי IBD. הוא האמין כי הפתוגנזה של IBD קשורה לגורמים פתוגניים שונים, כולל פלורת מעיים חריגה, תגובה חיסונית לא מוסדרת, אתגרים סביבתיים, וריאנטים גנטיים⁷. עדויות רבות מצביעות על כך שחיידקי מעיים ממלאים תפקיד בשלבי ההתחלה והיישום של IBD^8,9, מה שמצביע על כך שתיקון דיסביוזיס במעיים עשוי לייצג גישה חדשנית לטיפול ו/או טיפול תחזוקה של IBD.

אב הטיפוס של השתלת מיקרוביוטה צואתית (FMT) החל בסין העתיקה¹⁰. בשנת 1958, ד”ר אייזמן ועמיתיו טיפלו בהצלחה בארבעה מקרים של דלקת מעיים פסאודומברנית חמורה עם חומר צואה מתורמים בריאים באמצעות חוקן, ופתחו פרק חדש ברפואה המערבית המודרנית באמצעות צואה אנושית לטיפול במחלות אנושיות¹¹. זיהום קלוסטרידיום דיפיצילה (CDI) נמצא כגורם העיקרי לדלקת מפרקים מדומה¹² ו- FMT יעיל מאוד בטיפול ב- CDI. בשמונה השנים האחרונות, FMT הפך לטיפול סטנדרטי לטיפול ב- CDI¹³ חוזר, מה שהוביל למחקרים נוספים שחקרו את תפקידו של FMT בהפרעות אחרות, כגון IBD. במהלך עשרים השנים האחרונות, דיווחי מקרה רבים ומחקרי עוקבה תיעדו את השימוש ב- FMT בחולים עם IBD¹⁴. מטא-אנליזה, שכללה 12 ניסויים, הראתה כי 62% מהחולים עם מחלת קרוהן (CD) השיגו הפוגה קלינית לאחר FMT, ו-69% מחולי CD היו בעלי תגובה קלינית¹⁵. למרות ממצאים מעודדים אלה, תפקידו של FMT בניהול מחלת מעי דלקתית עדיין אינו ודאי, והמנגנונים שבאמצעותם FMT מנטרל דלקת מעיים אינם מובנים היטב. יש צורך בחקירה נוספת לפני ש- FMT יוכל להצטרף לחימוש הנוכחי של אפשרויות הטיפול ב- IBD במרפאות.

בפרוטוקול זה, יישמנו FMT על עכברי IL-10-/- המפתחים קוליטיס באופן ספונטני לאחר הגמילה ושימשו תקן זהב כדי לשקף את האופי ^{הרב-גורמי} של IBD^16,17,18. עכברי IL-10^−/− עברו שימוש נרחב לניתוח אטיולוגיה של IBD מכיוון שהם מציגים מאפיינים מולקולריים והיסטולוגיים דומים לחולי IBD, וכמו חולים, ניתן לתקן את המחלה באמצעות טיפול אנטי-TNFα¹⁶. לעכברי IL10^−/− מזדקנים (בני >9 חודשים) יש גודל לב מוגבר ותפקוד לב לקוי בהשוואה לעכברים מסוג בר¹⁹ התואמים לגיל, מה שהופך אותו למודל מצוין לחקר מחלות לב הנגרמות על ידי קוליטיס. עם זאת, ניתן להשתמש גם במודלים אחרים של קוליטיס, כגון מודל הנתרן סולפט דקסטרן ומודל הקוליטיס המושרה על ידי תאי T. נתנו תרחיף צואה באמצעות גאג’ אוראלי, שהוכח כדרך יעילה וטובה יותר מאשר חוקן בבני אדם²⁰.