النيسرية السحائية عدوى الخلايا البطانية الدماغية المشتقة من الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات

الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ، وحاجز الدم السحائي CSF (mBCSFB) عبارة عن حواجز خلوية ضيقة للغاية تفصل الدورة الدموية عن الجهاز العصبي المركزي (CNS) وتتكون بشكل أساسي من خلايا بطانة الدماغ عالية التخصص (BECs)^1,2. معا ، تحافظ BECs على توازن الدماغ المناسب من خلال تنظيم العناصر الغذائية ومنتجات النفايات داخل وخارج الدماغ ، مع استبعاد العديد من السموم والأدوية ومسببات الأمراض ^1,2. يحدث التهاب السحايا الجرثومي عندما تكون البكتيريا المنقولة بالدم قادرة على التفاعل مع الحاجز الذي تشكله BECs واختراقه وتسبب الالتهاب. النيسرية السحائية (Nm، المكورات السحائية) هي بكتيريا سالبة الجرام تستعمر الأنفية من 10-40٪ من الأفراد الأصحاء، ولكن في بعض الحالات يمكن أن تسبب مرضا جهازيا خطيرا³. في الأفراد المصابين ، يمكن أن يتمكن Nm من الوصول إلى مجرى الدم حيث يمكن أن يسبب فرفرية خاطفة وكذلك اختراق BECs للوصول إلى الجهاز العصبي المركزي مما يسبب التهاب السحايا³. Nm هو السبب الرئيسي لالتهاب السحايا الجرثومي في جميع أنحاء العالم ، وعلى الرغم من جهود التطعيم ، لا يزال السبب الرئيسي لالتهاب السحايا⁴. التدخل الطبي الحديث ، مثل العلاج بالمضادات الحيوية ، جعل هذه الظروف قابلة للبقاء على قيد الحياة ، ولكن المصابين بالتهاب السحايا غالبا ما يتركون مع تلف عصبي دائم ^5,6.

حددت الدراسات السابقة العوامل البكتيرية وإشارات المضيف التي تساهم في تفاعلات Nm-BEC⁷،^8،9،^10،11. تم إجراء الالتصاقات والغزوات المحددة مثل بروتين العتامة Opc ، والنوع الرابع من البيلي ، بالإضافة إلى مستقبلات مثل CD147 ، على نماذج BEC المختلفة في المختبر ، ولكن هذه النماذج تفتقر إلى العديد من خصائص BBB المحددة⁷،⁹،^11،12. لا يزال الفهم الكامل لتفاعلات Nm-BEC بعيد المنال ويرجع ذلك جزئيا إلى عدم القدرة على استخدام النماذج في الجسم الحي ، وحماية التطعيم غير الكاملة ، ونقص نماذج BEC البشرية القوية في المختبر.

كانت نمذجة hBECs في المختبر صعبة بسبب الخصائص الفريدة ل BECs. بالمقارنة مع الخلايا البطانية المحيطية ، تحتوي BECs على عدد من الأنماط الظاهرية التي تعزز خصائص حاجزها مثل المقاومة الكهربائية العالية عبر البطانية (TEER) بسبب التقاطعات الضيقة^{المعقدة 12}. بمجرد إزالتها من البيئة المكروية للدماغ ، تفقد BECs بسرعة خصائصها الحاجزة التي تحد من فائدة النماذج الأولية أو الخالدة في المختبر التي تشكل فقط حاجزا ضعيفا^12,13. إن الجمع بين الخصوصية البشرية للعدوى ب Nm ، وعدم وجود نماذج قوية في الجسم الحي ، والتحديات التي تواجه نمذجة BECs البشرية في المختبر يخلق حاجة إلى نماذج أفضل لفهم التفاعل المعقد بين المضيف والممرض بين Nm و BECs. في الآونة الأخيرة ، باستخدام تقنيات الخلايا الجذعية متعددة القدرات (iPSC) النموذجية التي يسببها الإنسان ، تم اشتقاق الخلايا الشبيهة ب BEC من iPSCs التي تحاكي بشكل أفضل BECs في الجسم الحي¹²،¹³،^14،15. iPSC-BECs من أصل بشري ، وقابلة للتطوير بسهولة ، وتمتلك الأنماط الظاهرية المتوقعة ل BEC مقارنة بنظيراتها الأولية أو الخالدة¹²،¹³،^14،15. بالإضافة إلى ذلك ، أثبتنا نحن وآخرون أن iPSC-BECs مفيدة لنمذجة الأمراض المختلفة للجهاز العصبي المركزي مثل التفاعل بين المضيف والممرض ، ومرض هنتنغتون ، ونقص MCT8 الذي يسبب متلازمة آلان هورندون دادلي¹⁶،¹⁷،^18،19،^20،21. نوضح هنا كيفية اشتقاق iPSC-BECs من مصادر iPSC المتجددة وإصابة iPSC-BECs ب Nm مما يؤدي إلى تنشيط الاستجابة المناعية الفطرية. نعتقد أن هذا النموذج مفيد لاستجواب التفاعل بين المضيف ومسبب المرض الذي لا يمكن تلخيصه في نماذج أخرى في المختبر ، وهو مفيد بشكل خاص عند فحص التفاعلات مع مسببات الأمراض البشرية المحددة مثل Nm.