תכונות חדשות ב- Visual Dynamics 3.0
Summary
Visual Dynamics הוא כלי קוד פתוח המאיץ יישומים ולמידה בסימולציה של דינמיקה מולקולרית באמצעות Gromacs. הפרוטוקול המוצג ידריך אותך בשלבים לביצוע סימולציית ליגנד חלבונים שהוכנה ב- ACPYPE בקלות ובצעדים כלליים למודלים אחרים של סימולציה.
Abstract
Visual Dynamics (VD) הוא כלי אינטרנט שמטרתו להקל על השימוש והיישום של דינמיקה מולקולרית (MD) המבוצעת ב- Gromacs, ומאפשרת למשתמשים ללא היכרות חישובית להריץ סימולציות קצרות זמן למטרות אימות, הדגמה והוראה. נכון ששיטות קוונטיות הן המדויקות ביותר. עם זאת, אין כיום היתכנות חישובית לביצוע הניסויים שמבצעת MD. הכלי המתואר כאן קיבל שיפורים ברציפות במהלך השנים האחרונות. פרוטוקול זה יתאר מה נדרש כדי להריץ סימולציה ב- VD עם קומפלקס ליגנד חלבונים שהוכן בעבר ב- ACPYPE וכמה כיוונים כלליים על מודלי הסימולציה האחרים הזמינים. לצורך הסימולציה המפורטת, ייעשה שימוש בחלבון קושר FK506 מפלסמודיום vivax המורכב עם המעכב D5 (מזהה PDB: 4mgv), וכל הקבצים המשמשים יסופקו. שים לב שפרוטוקול זה יגיד להשתמש בכל אפשרות כדי להשיג את אותן תוצאות שהוצגו, אך אפשרויות אלה אינן בהכרח היחידות הזמינות.
Introduction
על פי הגדרת IUPAC, MD הוא הליך סימולציה המורכב מחישוב התנועה של אטומים במולקולה או של אטומים בודדים או מולקולות במוצקים, נוזלים וגזים, על פי חוקי התנועה של ניוטון. הכוחות הפועלים על אטומים, הנחוצים להדמיית תנועתם, מחושבים בדרך כלל באמצעות שדות כוח ממכניקה מולקולרית1. זה יכול להיות מיושם על כל תופעה המבקשת לחלץ מידע ברמה מולקולרית ולעתים קרובות אטומית2.
MD היא אחת הטכניקות המשולבות בביואינפורמטיקה, במיוחד ביואינפורמטיקה מבנית. עם זאת, ניתן להשיג מאפיינים קינטיים ותרמודינמיים של מבנים ביומולקולריים. לדוגמה, יציבות מקרומולקולרית, זיהוי אתרים אלוסטריים, הבהרת מנגנוני פעילות אנזימטית, זיהוי מולקולרי ותכונות של קומפלקסים עם מולקולות קטנות, קשר בין חלבונים, קיפול חלבונים והידרציה שלו3. יתר על כן, MD מאפשר מגוון רחב של מחקרים, כולל תכנון מולקולרי (בשימוש נרחב בתכנון תרופות), בקביעת המבנה והעידון שלו (רנטגן, NMR, ומידול חלבונים)3. התוצאות המתקבלות בסוף MD הן העשירות והשלמות ביותר במונחים של סימולציה לא קוונטית4. MD קלאסי הוא הרבה יותר יעיל ממה שניתן לצפות משיקול מלא של הפיזיקה של מערכות ביומולקולריות בשל מספר קירובים משמעותיים. יש לציין כי בדרך כלל מתעלמים מאפקטים דינמיים קוונטיים3. עם זאת, יישום ניסוי MD אינו טריוויאלי5. זה דורש ידע של מחשוב, במיוחד מסוף לינוקס, כמו רוב תוכנות ביואינפורמטיקה מבנית נעשה עבור זה. אפילו עם הידע הזה, לימוד פקודות ופרמטריזציה של גרומק הוא עקומת למידה תלולה נוספת.
מאז היישום הראשון שלה בביולוגיה בשנת 19776, הרבה התפתח עקב עיבוד חישובי מוגבר וקידוד משופר. לפני יותר משני עשורים הושקה תוכנת MD הראשונה המיועדת לבעיות ביולוגיות, כלומר Gromacs7, AMBER8 ו- NAMD9.
מאז גרסאותיהן הראשונות, תוכנות אלה עדיין נשארות הנפוצות והמצוטטות ביותר. עם זאת, הם ממשיכים עם אותם קשיי יישום נפוצים המטרידים חוקרים שאינם מומחי מחשבים5. חלקם כוללים שלבי התקנה ותצורה מורכבים, הדורשים לעתים ידע נרחב על החומרה עליה הוא יפעל כדי להפיק את המרב ממנה ותיעוד טכני ממוקד מחשב מאוד. יש צורך בדרך קלה יותר להתממשק איתם, מלבד שורת הפקודה ואינסוף הפרמטרים.
ממשק משמש כמתווך בין התהליך הלוגי שיש לבצע לבין האדם10. הפרדיגמה של אופן ביצוע התוכנה התפתחה ככל שמשאבי המחשוב השתפרו. הפרדיגמה הדיגיטלית הראשונה הייתה ממשקי שורת הפקודה (CLI) ואחריה האבולוציה לממשקי המשתמש הגרפיים הידועים (GUI)11. בעקבות המחזור האבולוציוני, הממשק המיוצר על ידי World Wide Web (או פשוט WEB) נחשב לאבולוציה של GUIs11. שלוש הפרדיגמות הללו מתקיימות כיום במקביל בהתאם למפתחים. יישומי CLI משתמשים בפקודות טקסטואליות במסוף מערכת ההפעלה. יישומי ממשק משתמש גרפי, הנקראים גם שולחנות עבודה גרפיים, משתמשים בממשק גרפי המורכב מחלונות, לחצנים ורכיבים אחרים. הוא ספציפי ומתוכנת מראש עבור מערכת הפעלה. ההבדל העיקרי מה- CLI הוא השימוש בעכבר כאלמנט נוסף באינטראקציה בין אדם למכונה12. יישומי WEB למרות שהם מבולבלים עם ממשק משתמש גרפי, מורכבים יותר לפיתוח אך הם מגוונים יותר וללא ספק הזריזים ביותר בפעולה. יתר על כן, הם תלויים רק בתוכנת מתורגמן הנקראת דפדפן, המאפשרת ליישום הלקוח לתקשר עם השרת דרך רשת עצמאית ממערכת ההפעלה13.
תוכנות ביואינפורמטיקה מבנית משתמשות בדרך כלל בפרדיגמות CLI ו- GUI. דוגמאות לתוכנות קלאסיות המשתמשות ב-CLI הן Modeller14 למידול דמיון, Autodock15 לעגינה מולקולרית ו-Gromacs16 לדינמיקה מולקולרית. דוגמאות לתוכנות המאמצות את סוג ממשק המשתמש הגרפי הן SwissPDBviewer17, Pymol18, VMD19, UCSF Chimera20, Autodock tools15, PyRx21, Biovia22, Maestro23 ו-Moe24, בין היתר.
עם הופעתם של Hypertext Markup Language גרסה 5 (HTML5)25, Cascading Style Sheets (CSS)26 וטכנולוגיות Javascript27 , בין היתר, ניתן היה להביא יישומי ביואינפורמטיקה מבניים רבים לאינטרנט, ובכך להפוך לנגישים יותר. דוגמאות למידול דמיון שרתי WEB הן MODWEB28, המשתמש ב- Modeller14 כ- back-end ו- Swissmodel29. דוגמאות לשרתי יישומי אינטרנט לעגינה מולקולרית הן Haddock30, Swissdock31, Cluspro32, Dockthor33 ואחרים.
בעוד שמתודולוגיות ניתוח מבני, מידול ועגינה התפתחו מפרדיגמות CLI ל- GUI ולבסוף ל- WEB, MD ממשיך להיות נתמך בעיקר על ידי ביצוע שורת פקודה (סוג CLI). כמה יוזמות טובות צצו כדי לשפר את הפנורמה הזאת. דוגמאות ליוזמות אלה הן יישום תוספים בתוכנות קיימות, כגון תוסף QwikMD ל- VMD34, תוסף GROMACS ל- PyMOL, ואפשרות סימולציה של דינמיקה מולקולרית ב- UCSF Chimera20, כמה יישומי CLI חדשים וקלים יותר, כגון ASGARD35, Gmx_qk36 ו- CHAPERONg37, ופלטפורמת אינטרנט חזקה, BioBB-Wfs38. למרות השימוש של תוספים ויישומים אלה הוא התקדמות, היישום שלהם הוא עדיין אתגר עבור רוב החוקרים לא מיומנים. קשיים נפוצים כוללים בעיות בהתקנה ובהגדרה של תוכנת MD, אשר לעיתים קרובות פוגעות בביצוע המלא של הסימולציה5.
בשנת 2022, תוכנת Visual Dynamics לסימולציה חישובית מבוססת אינטרנט הפכה לזמינה על ידי Laboratório de Bioinformática e Química Medicinal ב- Fiocruz Rondônia39. הגרסה הראשונית שלו נבנתה בפייתון ובפלאסק, ואפשרה סימולציות של מערכות עם חלבונים חופשיים (אפואנזימים) במשך 2 ns. לאחר מכן, הוא שופר כדי לכלול גרסת סימולציה אוטומטית עם ליגנדות שהוכנו באמצעות PRODRG40.
VD נבנתה כדי לסייע לכל החוקרים בתחום הביופיזיקה המבנית, הביוטכנולוגיה ותחומים קשורים שיש להם מגבלות בידע חישובי; הכלי מאפשר לחוקרים אלה לבחון את השערותיהם הכוללות סימולציות MD מכל מערכת מבצעית וללא גישה למחשב בעל ביצועים גבוהים (HPC). מטרת עבודה זו היא להציג את התכונות החדשות של Visual Dynamics גירסה 3.0. בנוסף, הוא שואף להציג פרוטוקול שימוש מעודכן עבור הכלי ולהדגיש את המגבלות שיש לטפל בהן בעתיד, יחד עם סטטיסטיקות שימוש עד לרגע זה (איור 1).
Protocol
Representative Results
Discussion
אוטומציה של תהליכים אינה קלה, אבל זה גם פחות קשה מאשר תכנות מחדש של מערכת מאפס. Gromacs היא כיום תוכנת הסימולציה המולקולרית הפופולרית ביותר, והיא מתעדכנת כל הזמן. המחלקה לכימיה ביופיזיקלית באוניברסיטת חרונינגן פיתחה אותו בתחילה, וכיום הוא מתוחזק על ידי המעבדה למדעי החיים באוניברסיטת שטוקהול?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
עבודה זו נתמכה על ידי Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Fundação para o Desenvolvimento Científico e Tecnológico em Saúde (Fiotec), המכון הלאומי של Ciência e Tecnologia de Epidemiologia da Amazônia Ocidental – INCT-EpiAmO, Fundação Rondônia de Amparo ao Desenvolvimento das Ações Científicas e Tecnológicas e à Pesquisa do Estado de Rondônia (FAPERO), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) ו-Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
Materials
| ACPYPE Server | Bio2Byte | Available at https://www.bio2byte.be/acpype/ | |
| GRACE software | Plasma Laboratory at the Weizmann Institute of Science | Available at https://plasma-gate.weizmann.ac.il/Grace/ | |
| GROMACS software | GROMACS Team | Installation instructions at https://manual.gromacs.org/current/install-guide/index.html | |
| The structure of the FK506-binding protein From Plasmodium vivax complexed with the inhibitor D5 |
RCSB Protein Data Bank | Available at https://www.rcsb.org/structure/4mgv Already contains the ligand complexed to the macromolecule. |
References
- . . The IUPAC Compendium of Chemical Terminology: The Gold Book. , (2019).
- Karplus, M., McCammon, J. A. Molecular dynamics simulations of biomolecules. Nat Str Biol. 9 (9), 646-652 (2002).
- Adcock, S. A., McCammon, J. A. Molecular dynamics: Survey of methods for simulating the activity of proteins. Chem Rev. 106 (5), 1589-1615 (2006).
- Stillinger, F. H., Rahman, A. Improved simulation of liquid water by molecular dynamics. J Chem Phys. 60 (4), 1545-1557 (1974).
- Zinovjev, K., Van Der Kamp, M. W. Enlighten2: molecular dynamics simulations of protein-ligand systems made accessible. Bioinformatics. 36 (20), 5104-5106 (2020).
- McCammon, J. A., Gelin, B. R., Karplus, M. Dynamics of folded proteins. Nature. 267 (5612), 585-590 (1977).
- Berendsen, H. J. C., Van Der Spoel, D., Van Drunen, R. GROMACS: A message-passing parallel molecular dynamics implementation. Comp Phys Comm. 91 (1-3), 43-56 (1995).
- Pearlman, D. A., et al. AMBER, a package of computer programs for applying molecular mechanics, normal mode analysis, molecular dynamics and free energy calculations to simulate the structural and energetic properties of molecules. Comp Phys Comm. 91 (1-3), 1-41 (1995).
- Nelson, M. T. NAMD: A parallel, object-oriented molecular dynamics program. Int J Supercomp Appl High Performance Comp. 10 (4), 251-268 (1996).
- . . The Art of human-computer interface design. , (1990).
- Wigdor, D., Wixon, D. . Brave NUI World: Designing Natural User Interfaces for Touch and Gesture. , (2014).
- Unwin, A., Heike, H. . GUI and Command-line – Conflict or Synergy. , (2000).
- Clark, D. Developing Web Applications. Beginning C# Object-Oriented Programming. , 243-263 (2011).
- Eswar, N., et al. Comparative protein structure modeling using Modeller. Curr Protoc Bioinformatics. 5 (5.6), (2006).
- Morris, G. M. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comp Chem. 30 (16), 2785-2791 (2009).
- Van Der Spoel, D., Lindahl, E., Hess, B., Groenhof, G., Mark, A. E., Berendsen, H. J. C. GROMACS: Fast, flexible, and free. J Comp Chem. 26 (16), 1701-1718 (2005).
- Guex, N., Peitsch, M. C. SWISS-MODEL and the Swiss-Pdb Viewer: An environment for comparative protein modeling. Electrophoresis. 18 (15), 2714-2723 (1997).
- . The PyMOL molecular graphics system Available from: https://pymol.org/ (2023)
- Humphrey, W., Dalke, A., Schulten, K. VMD: Visual molecular dynamics. J Mol Graph. 14 (1), 33-38 (1996).
- Pettersen, E. F., et al. UCSF Chimera-A visualization system for exploratory research and analysis. J Comp Chem. 25 (13), 1605-1612 (2004).
- . PyRx-python prescription v. 0.8 Available from: https://pyrx.sourceforge.io/ (2023)
- . PyRx-python prescription v. 0.8 Available from: https://pyrx.sourceforge.io/ (2023)
- . Maestro Available from: https://www.schrodinger.com/platform/products/maestro/ (2024)
- . Molecular operating environment (MOE) Available from: https://www.chemcomp.com/en/Products.htm (2023)
- . The Syntax, Vocabulary and APIs of HTML5 Available from: https://dev.w3.org/html5/html-author/ (2023)
- . Cascading Style Sheets Available from: https://www.w3.org/Style/CSS/ (2023)
- . ECMAScript 2020 language specification, 11th edition Available from: https://www.ecma-international.org/publications-and-standards/standards/ecma-262/ (2023)
- Pieper, U., et al. ModBase, a database of annotated comparative protein structure models, and associated resources. Nucleic Acids Res. 39 (Database), D465-D474 (2011).
- Kiefer, F., Arnold, K., Kunzli, M., Bordoli, L., Schwede, T. The SWISS-MODEL Repository and associated resources. Nucleic Acids Res. 37 (Database), D387-D392 (2009).
- De Vries, S. J., Van Dijk, M., Bonvin, A. M. J. J. The HADDOCK web server for data-driven biomolecular docking. Nat Prot. 5 (5), 883-897 (2010).
- Grosdidier, A., Zoete, V., Michielin, O. SwissDock, a protein-small molecule docking web service based on EADock DSS. Nucleic Acids Res. 39 (suppl), W270-W277 (2011).
- Kozakov, D., et al. The ClusPro web server for protein-protein docking. Nat Prot. 12 (2), 255-278 (2017).
- Santos, K. B., Guedes, I. A., Karl, A. L. M., Dardenne, L. E. Highly flexible ligand docking: Benchmarking of the DockThor program on the LEADS-PEP protein-peptide data set. J Chem Info Modeling. 60 (2), 667-683 (2020).
- Ribeiro, J. V., et al. QwikMD – Integrative molecular dynamics toolkit for novices and experts. Sci Rep. 6 (1), 26536 (2016).
- Rodríguez Martínez, A., et al. . ASGARD. A simple and automatic GROMACS tool to analyze Molecular Dynamic simulations. , (2023).
- Singh, H., Raja, A., Prakash, A., Medhi, B. Gmx_qk: An automated protein/protein-ligand complex simulation workflow bridged to MM/PBSA, based on Gromacs and Zenity-Dependent GUI for beginners in MD simulation study. J Chem Info Modeling. 63 (9), 2603-2608 (2023).
- Yekeen, A. A., Durojaye, O. A., Idris, M. O., Muritala, H. F., Arise, R. O. CHAPERONg: A tool for automated GROMACS-based molecular dynamics simulations and trajectory analyses. Comp Str Biotechnol J. 21, 4849-4858 (2023).
- Bayarri, G., Andrio, P., Hospital, A., Orozco, M., Gelpí, J. L. BioExcel building blocks workflows (BioBB-Wfs), an integrated web-based platform for biomolecular simulations. Nucleic Acids Res. 50 (W1), (2022).
- Vieira, I. H. P., et al. Visual dynamics: a WEB application for molecular dynamics simulation using GROMACS. BMC Bioinfo. 24 (1), 107 (2023).
- Schüttelkopf, A. W., Van Aalten, D. M. F. PRODRG: a tool for high-throughput crystallography of protein-ligand complexes. Acta Crystallographica Sect D Biol Crystallography. 60 (8), 1355-1363 (2004).
- Harikishore, A., et al. Adamantyl derivative as a potent inhibitor of Plasmodium FK506 binding protein 35. ACS Med Chem Lett. 4 (11), 1097-1101 (2013).
- Sousa Da Silva, A. W., Vranken, W. F. ACPYPE – AnteChamber PYthon Parser interfacE. BMC Res Notes. 5 (1), 367 (2012).
- . Gromacs developmet and developers Available from: https://www.gromacs.org/development.html (2023)
- Andrio, P., et al. BioExcel building blocks, a software library for interoperable biomolecular simulation workflows. Sci Data. 6 (1), 169 (2019).
- Páll, S., et al. Heterogeneous parallelization and acceleration of molecular dynamics simulations in GROMACS. J Chem Phys. 153 (13), 134110 (2020).
