Nuevas características de Visual Dynamics 3.0
Summary
Visual Dynamics es una herramienta de código abierto que acelera las implementaciones y el aprendizaje en la simulación de dinámica molecular utilizando Gromacs. El protocolo presentado lo guiará a través de los pasos para realizar una simulación de proteína-ligando preparada en ACPYPE con facilidad y los pasos generales para otros modelos de simulación.
Abstract
Visual Dynamics (VD) es una herramienta web que tiene como objetivo facilitar el uso y la aplicación de la Dinámica Molecular (MD) ejecutada en Gromacs, permitiendo a los usuarios sin familiaridad computacional ejecutar simulaciones de corto tiempo con fines de validación, demostración y enseñanza. Es cierto que los métodos cuánticos son los más precisos. Sin embargo, actualmente no existe factibilidad computacional para llevar a cabo los experimentos que realiza MD. La herramienta descrita aquí ha recibido mejoras continuas en el transcurso de los últimos años. Este protocolo describirá lo que se necesita para ejecutar una simulación en VD con un complejo proteína-ligando previamente preparado en ACPYPE y algunas instrucciones generales sobre los otros modelos de simulación disponibles. Para la simulación detallada, se utilizará la proteína de unión FK506 de Plasmodium vivax complejada con el inhibidor D5 (PDB ID: 4mgv) y se proporcionarán todos los archivos utilizados. Tenga en cuenta que este protocolo indicará todas las opciones que se utilizarán para lograr los mismos resultados presentados, pero estas opciones no son necesariamente las únicas disponibles.
Introduction
De acuerdo con la definición de la IUPAC, MD es el procedimiento de simulación que consiste en calcular el movimiento de los átomos en una molécula o de átomos individuales o moléculas en sólidos, líquidos y gases, de acuerdo con las leyes del movimiento de Newton. Las fuerzas que actúan sobre los átomos, necesarias para simular su movimiento, se calculan comúnmente utilizando campos de fuerzade la mecánica molecular. Se puede aplicar a cualquier fenómeno que busque extraer información a nivel molecular y, a menudo, atómico2.
La MD es una de las técnicas incorporadas a la bioinformática, concretamente a la bioinformática estructural. Con ella es posible obtener características cinéticas y termodinámicas de estructuras biomoleculares. Por ejemplo, la estabilidad macromolecular, la identificación de sitios alostéricos, la elucidación de los mecanismos de actividad enzimática, el reconocimiento molecular y las propiedades de complejos con moléculas pequeñas, la asociación entre proteínas, el plegamiento de proteínas y su hidratación3. Además, la MD permite una amplia gama de estudios, incluido el diseño molecular (ampliamente utilizado en el diseño de fármacos), para determinar la estructura y su refinamiento (rayos X, RMN y modelado de proteínas)3. Los resultados obtenidos al final de un MD son los más ricos y completos en términos de simulación no cuántica4. La MD clásica es mucho más eficiente de lo que podría esperarse de una consideración completa de la física de los sistemas biomoleculares debido al número de aproximaciones sustanciales. En particular, los efectos dinámicos cuánticos suelen ignorarse3. Sin embargo, implementar un experimento de MD no es trivial5. Requiere conocimientos de informática, especialmente de la Terminal Linux, ya que la mayoría de los programas de bioinformática estructural están hechos para ello. Incluso con ese conocimiento, aprender los comandos y la parametrización de Gromacs es otra curva de aprendizaje empinada.
Desde su primera aplicación a la biología en 19776, mucho ha evolucionado debido al aumento del procesamiento computacional y la mejora de la codificación. Hace más de dos décadas, se lanzó el primer software de MD destinado a problemas biológicos, a saber, Gromacs7, AMBER8 y NAMD9.
Desde sus primeras versiones, estos softwares siguen siendo los más utilizados y citados. Sin embargo, continúan con las mismas dificultades comunes de implementación que aquejan a los investigadores que no son especialistas en computación5. Algunos tienen pasos complejos de instalación y configuración, que a veces requieren un amplio conocimiento sobre el hardware en el que se ejecutará para sacarle el máximo partido y una documentación técnica altamente centrada en el ordenador. Se necesita una forma más fácil de interactuar con ellos, además de la línea de comandos y los parámetros infinitos.
Una interfaz actúa como intermediario entre el proceso lógico a realizar y el10 humano. El paradigma de cómo se ejecuta el software ha evolucionado a medida que los recursos informáticos han mejorado. El primer paradigma digital fueron las interfaces de línea de comandos (CLI), seguidas de la evolución a las conocidas interfaces gráficas de usuario (GUI)11. Siguiendo el ciclo evolutivo, la interfaz producida por la World Wide Web (o simplemente WEB) se considera una evolución de las GUIs11. Estos tres paradigmas coexisten actualmente en función de los desarrolladores. Las aplicaciones CLI utilizan comandos de texto en la consola del sistema operativo. Las aplicaciones GUI, también llamadas escritorios gráficos, utilizan una interfaz gráfica compuesta por ventanas, botones y otros componentes. Es específico y está preprogramado para un sistema operativo. La principal diferencia con la CLI es el uso del ratón como elemento adicional en la interacción hombre-máquina12. Las aplicaciones WEB, a pesar de confundirse con una GUI, son más complejas de desarrollar pero son más versátiles y, con diferencia, las más ágiles en su funcionamiento. Además, sólo dependen de un software intérprete llamado navegador, que hace posible que la aplicación cliente se comunique con el servidor a través de una red independiente del sistema operativo13.
El software de bioinformática estructural utiliza con mayor frecuencia los paradigmas CLI y GUI. Algunos ejemplos de software clásico que utilizan CLI son Modeller14 para el modelado de similitud, Autodock15 para el acoplamiento molecular y Gromacs16 para la dinámica molecular. Ejemplos de software que adoptan el tipo GUI son SwissPDBviewer17, Pymol18, VMD19, UCSF Chimera20, Autodock tools15, PyRx21, Biovia22, Maestro23 y Moe24, entre otros.
Con la aparición de las tecnologías Hypertext Markup Language versión 5 (HTML5)25, Cascading Style Sheets (CSS)26 y Javascript27 , entre otras, muchas aplicaciones de bioinformática estructural podrían ser llevadas a la WEB, haciéndose así más accesibles. Ejemplos de servidores WEB de modelado de similitud son MODWEB28, que utiliza Modeller14 como back-end y Swissmodel29. Ejemplos de servidores de aplicaciones web para el acoplamiento molecular son Haddock30, Swissdock31, Cluspro32, Dockthor33 y otros.
Si bien el análisis estructural, el modelado y las metodologías de acoplamiento evolucionaron de los paradigmas CLI a la GUI y, finalmente, a la WEB, MD sigue siendo compatible principalmente con la ejecución de línea de comandos (tipo CLI). Han surgido algunas buenas iniciativas para mejorar este panorama. Ejemplos de estas iniciativas son la implementación de complementos en el software existente, como el complemento QwikMD para VMD34, el complemento GROMACS para PyMOL y la opción de simulación de dinámica molecular en UCSF Chimera20, algunas aplicaciones CLI nuevas y más fáciles, como ASGARD35, Gmx_qk36 y CHAPERONg37, y una plataforma web robusta, BioBB-Wfs38. Aunque el uso de estos plugins y aplicaciones es un avance, su implementación sigue siendo un reto para la mayoría de los investigadores no cualificados. Las dificultades comunes incluyen problemas para instalar y configurar el software MD, que a menudo comprometen la ejecución completa de la simulación5.
En 2022, el Laboratorio de Bioinformática y Química Medicinal de Fiocruz Rondônia39 puso a disposición el software Visual Dynamics para la simulación computacional basada en la web. Su versión inicial fue construida en Python y Flask, permitiendo simulaciones de sistemas con proteínas libres (apoenzimas) por solo 2 ns. Posteriormente, se mejoró para incluir una versión de simulación automatizada con ligandos preparados utilizando PRODRG40.
VD fue construido para ayudar a todos los investigadores en el campo de la biofísica estructural, la biotecnología y áreas relacionadas que tienen limitaciones en el conocimiento computacional; la herramienta permite a estos investigadores probar sus hipótesis con simulaciones de MD desde cualquier sistema operativo y sin acceso a un ordenador de alto rendimiento (HPC). El propósito de este trabajo es presentar las nuevas características de Visual Dynamics versión 3.0. Además, se pretende introducir un protocolo de uso actualizado de la herramienta y poner de manifiesto las limitaciones a abordar en el futuro, junto con estadísticas de uso hasta el momento actual (Figura 1).
Protocol
Representative Results
Discussion
Automatizar procesos no es fácil, pero también es menos difícil que reprogramar un sistema desde cero. Gromacs es actualmente el software de simulación molecular más popular y se actualiza constantemente. El Departamento de Química Biofísica de la Universidad de Groninga lo desarrolló inicialmente, y ahora es mantenido por el Laboratorio de Ciencias de la Vida de la Universidad de Estocolmo43.
Para cualquier usuario nuevo, el aprendizaje de técnicas de simulaci…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este trabajo ha sido apoyado por la Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), la Fundação para o Desenvolvimento Científico e Tecnológico em Saúde (Fiotec), el Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Epidemiologia da Amazônia Ocidental – INCT-EpiAmO, la Fundação Rondônia de Amparo ao Desenvolvimento das Ações Científicas e Tecnológicas e à Pesquisa do Estado de Rondônia (FAPERO), la Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) y el Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
Materials
| ACPYPE Server | Bio2Byte | Available at https://www.bio2byte.be/acpype/ | |
| GRACE software | Plasma Laboratory at the Weizmann Institute of Science | Available at https://plasma-gate.weizmann.ac.il/Grace/ | |
| GROMACS software | GROMACS Team | Installation instructions at https://manual.gromacs.org/current/install-guide/index.html | |
| The structure of the FK506-binding protein From Plasmodium vivax complexed with the inhibitor D5 |
RCSB Protein Data Bank | Available at https://www.rcsb.org/structure/4mgv Already contains the ligand complexed to the macromolecule. |
References
- . . The IUPAC Compendium of Chemical Terminology: The Gold Book. , (2019).
- Karplus, M., McCammon, J. A. Molecular dynamics simulations of biomolecules. Nat Str Biol. 9 (9), 646-652 (2002).
- Adcock, S. A., McCammon, J. A. Molecular dynamics: Survey of methods for simulating the activity of proteins. Chem Rev. 106 (5), 1589-1615 (2006).
- Stillinger, F. H., Rahman, A. Improved simulation of liquid water by molecular dynamics. J Chem Phys. 60 (4), 1545-1557 (1974).
- Zinovjev, K., Van Der Kamp, M. W. Enlighten2: molecular dynamics simulations of protein-ligand systems made accessible. Bioinformatics. 36 (20), 5104-5106 (2020).
- McCammon, J. A., Gelin, B. R., Karplus, M. Dynamics of folded proteins. Nature. 267 (5612), 585-590 (1977).
- Berendsen, H. J. C., Van Der Spoel, D., Van Drunen, R. GROMACS: A message-passing parallel molecular dynamics implementation. Comp Phys Comm. 91 (1-3), 43-56 (1995).
- Pearlman, D. A., et al. AMBER, a package of computer programs for applying molecular mechanics, normal mode analysis, molecular dynamics and free energy calculations to simulate the structural and energetic properties of molecules. Comp Phys Comm. 91 (1-3), 1-41 (1995).
- Nelson, M. T. NAMD: A parallel, object-oriented molecular dynamics program. Int J Supercomp Appl High Performance Comp. 10 (4), 251-268 (1996).
- . . The Art of human-computer interface design. , (1990).
- Wigdor, D., Wixon, D. . Brave NUI World: Designing Natural User Interfaces for Touch and Gesture. , (2014).
- Unwin, A., Heike, H. . GUI and Command-line – Conflict or Synergy. , (2000).
- Clark, D. Developing Web Applications. Beginning C# Object-Oriented Programming. , 243-263 (2011).
- Eswar, N., et al. Comparative protein structure modeling using Modeller. Curr Protoc Bioinformatics. 5 (5.6), (2006).
- Morris, G. M. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comp Chem. 30 (16), 2785-2791 (2009).
- Van Der Spoel, D., Lindahl, E., Hess, B., Groenhof, G., Mark, A. E., Berendsen, H. J. C. GROMACS: Fast, flexible, and free. J Comp Chem. 26 (16), 1701-1718 (2005).
- Guex, N., Peitsch, M. C. SWISS-MODEL and the Swiss-Pdb Viewer: An environment for comparative protein modeling. Electrophoresis. 18 (15), 2714-2723 (1997).
- . The PyMOL molecular graphics system Available from: https://pymol.org/ (2023)
- Humphrey, W., Dalke, A., Schulten, K. VMD: Visual molecular dynamics. J Mol Graph. 14 (1), 33-38 (1996).
- Pettersen, E. F., et al. UCSF Chimera-A visualization system for exploratory research and analysis. J Comp Chem. 25 (13), 1605-1612 (2004).
- . PyRx-python prescription v. 0.8 Available from: https://pyrx.sourceforge.io/ (2023)
- . PyRx-python prescription v. 0.8 Available from: https://pyrx.sourceforge.io/ (2023)
- . Maestro Available from: https://www.schrodinger.com/platform/products/maestro/ (2024)
- . Molecular operating environment (MOE) Available from: https://www.chemcomp.com/en/Products.htm (2023)
- . The Syntax, Vocabulary and APIs of HTML5 Available from: https://dev.w3.org/html5/html-author/ (2023)
- . Cascading Style Sheets Available from: https://www.w3.org/Style/CSS/ (2023)
- . ECMAScript 2020 language specification, 11th edition Available from: https://www.ecma-international.org/publications-and-standards/standards/ecma-262/ (2023)
- Pieper, U., et al. ModBase, a database of annotated comparative protein structure models, and associated resources. Nucleic Acids Res. 39 (Database), D465-D474 (2011).
- Kiefer, F., Arnold, K., Kunzli, M., Bordoli, L., Schwede, T. The SWISS-MODEL Repository and associated resources. Nucleic Acids Res. 37 (Database), D387-D392 (2009).
- De Vries, S. J., Van Dijk, M., Bonvin, A. M. J. J. The HADDOCK web server for data-driven biomolecular docking. Nat Prot. 5 (5), 883-897 (2010).
- Grosdidier, A., Zoete, V., Michielin, O. SwissDock, a protein-small molecule docking web service based on EADock DSS. Nucleic Acids Res. 39 (suppl), W270-W277 (2011).
- Kozakov, D., et al. The ClusPro web server for protein-protein docking. Nat Prot. 12 (2), 255-278 (2017).
- Santos, K. B., Guedes, I. A., Karl, A. L. M., Dardenne, L. E. Highly flexible ligand docking: Benchmarking of the DockThor program on the LEADS-PEP protein-peptide data set. J Chem Info Modeling. 60 (2), 667-683 (2020).
- Ribeiro, J. V., et al. QwikMD – Integrative molecular dynamics toolkit for novices and experts. Sci Rep. 6 (1), 26536 (2016).
- Rodríguez Martínez, A., et al. . ASGARD. A simple and automatic GROMACS tool to analyze Molecular Dynamic simulations. , (2023).
- Singh, H., Raja, A., Prakash, A., Medhi, B. Gmx_qk: An automated protein/protein-ligand complex simulation workflow bridged to MM/PBSA, based on Gromacs and Zenity-Dependent GUI for beginners in MD simulation study. J Chem Info Modeling. 63 (9), 2603-2608 (2023).
- Yekeen, A. A., Durojaye, O. A., Idris, M. O., Muritala, H. F., Arise, R. O. CHAPERONg: A tool for automated GROMACS-based molecular dynamics simulations and trajectory analyses. Comp Str Biotechnol J. 21, 4849-4858 (2023).
- Bayarri, G., Andrio, P., Hospital, A., Orozco, M., Gelpí, J. L. BioExcel building blocks workflows (BioBB-Wfs), an integrated web-based platform for biomolecular simulations. Nucleic Acids Res. 50 (W1), (2022).
- Vieira, I. H. P., et al. Visual dynamics: a WEB application for molecular dynamics simulation using GROMACS. BMC Bioinfo. 24 (1), 107 (2023).
- Schüttelkopf, A. W., Van Aalten, D. M. F. PRODRG: a tool for high-throughput crystallography of protein-ligand complexes. Acta Crystallographica Sect D Biol Crystallography. 60 (8), 1355-1363 (2004).
- Harikishore, A., et al. Adamantyl derivative as a potent inhibitor of Plasmodium FK506 binding protein 35. ACS Med Chem Lett. 4 (11), 1097-1101 (2013).
- Sousa Da Silva, A. W., Vranken, W. F. ACPYPE – AnteChamber PYthon Parser interfacE. BMC Res Notes. 5 (1), 367 (2012).
- . Gromacs developmet and developers Available from: https://www.gromacs.org/development.html (2023)
- Andrio, P., et al. BioExcel building blocks, a software library for interoperable biomolecular simulation workflows. Sci Data. 6 (1), 169 (2019).
- Páll, S., et al. Heterogeneous parallelization and acceleration of molecular dynamics simulations in GROMACS. J Chem Phys. 153 (13), 134110 (2020).
