Un modèle d’exposition expérimentale des humains aux tiques larvaires Ixodes scapularis
Summary
Cet article présente la méthodologie d’exposition de l’homme à la larve d’Ixodes scapularis pour la recherche clinique. La technique est relativement simple, tolérable par les volontaires de la recherche, et peut être modifiée en fonction des besoins expérimentaux. De telles recherches impliquant des sujets humains doivent être menées selon des protocoles d’étude clinique approuvés par les autorités réglementaires compétentes.
Abstract
Les maladies transmises par les tiques sont un problème de santé publique important aux États-Unis et dans le monde. Les tiques sont des arthropodes hématophages obligatoires ; Une tique ixodide doit rester attachée à la peau de l’hôte et terminer son processus d’alimentation de plusieurs jours pour obtenir son repas de sang. L’exposition des animaux aux tiques est une pratique courante pour étudier les réactions de l’hôte aux morsures de tiques et aux maladies transmises par les tiques. Nous avons mis au point la procédure, mené la première étude de recherche sur l’homme et publié les résultats de l’exposition de volontaires humains à des larves de tiques Ixodes scapularis non infectées. Cet article décrit la méthodologie utilisée pour construire le pansement de confinement, comment appliquer et fixer les tiques à l’hôte, comment entretenir le pansement et comment retirer les tiques de l’hôte. L’exposition de volontaires à des morsures de tiques est une procédure expérimentale qui doit être réalisée dans le cadre d’un protocole de recherche clinique approuvé par les autorités réglementaires compétentes. Cette méthode permet la recherche translationnelle pour mieux comprendre la réponse humaine aux morsures de tiques et favoriser le développement de diagnostics, de prévention et de thérapies pour les maladies transmises par les tiques.
Introduction
Les tiques dures (Ixodidae : Acari) sont des ectoparasites hématophages obligatoires qui se produisent dans le monde entier et sont capables de transmettre un large éventail d’agents pathogènes, y compris des bactéries, des virus et des parasites, d’une importance médicale et vétérinaire majeure. Les tiques Ixodid doivent rester attachées à l’hôte pendant des jours pour compléter un repas de sang, et elles ont la capacité de rester attachées à la peau tout en évitant la reconnaissance, en empêchant la coagulation sanguine locale et en facilitant l’alimentation à long terme 1,2,3. Des études animales ont démontré que les hôtes non permissifs acquièrent une résistance aux piqûres de tiques lors d’expositions répétées aux tiques, ce qui peut entraîner une diminution de la capacité à transmettre un agent pathogène, tandis que les tiques peuvent parasiter à plusieurs reprises les hôtes permissifs. La résistance acquise des tiques dépend de la nature de la réponse immunitaire de l’hôte 4,5,6,7.
Les maladies transmises par les tiques constituent une menace croissante aux États-Unis, le nombre de cas signalés ayant plus que doublé entre 2004 et 2016 8,9. En raison du changement climatique, les aires de répartition géographique des différentes tiques continuent de s’étendre10,11. Les principales maladies transmises par les tiques aux États-Unis comprennent la maladie de Lyme, l’anaplasmose, l’ehrlichiose, la rickettsiose à fièvre pourprée, la babésiose, la tularémie et la maladie à virus Powassan8. La maladie de Lyme, causée par une infection à Borrelia burgdorferi sensu lato, est la maladie transmise par les tiques la plus courante aux États-Unis et en Europe12. Avec environ 476 000 personnes diagnostiquées avec la maladie de Lyme chaque année aux États-Unis, il y a un fardeau à la fois de santé publique et économique pour les individus et pour la société 13,14,15.
Ixodes scapularis (la tique à pattes noires ou tique du cerf) est le principal vecteur de la maladie de Lyme, ainsi que de l’anaplasmose, de la babésiose, de la maladie de Borrelia miyamotoi et de la maladie à virus Powassan aux États-Unis. Aux États-Unis, d’autres espèces de tiques importantes sur le plan médical comprennent Amblyomma americanum (tique solitaire), Dermacentor variabilis (tique américaine du chien), Ixodes pacificus (tique à pattes noires de l’Ouest), Dermacentor andersoni (tique des bois des montagnes Rocheuses), Ixodes cookei (tique de la marmotte), Dermacentor occidentalis (tique de la côte du Pacifique), Rhipicephalus sanguineus (tique brune du chien) et Amblyomma maculatum (tique de la côte du golfe)16.
La mise au point d’une méthode pour exposer des volontaires de recherche à des morsures de tiques soutient les études utilisant le vecteur naturel pour rechercher des signes d’infection, une procédure connue sous le nom de xénodiagnostic 17,18,19,20,21, et pour en savoir plus sur l’immunité induite par l’exposition aux tiques, ce qui peut contribuer à la découverte d’un vaccin anti-tiques 5,6,7. La procédure décrite ici a été développée et utilisée dans la première étude de recherche humaine utilisant des larves d’Ixodes scapularis élevées en laboratoire pour le xénodiagnostic de l’infection à B. burgdorferi après une antibiothérapie (NCT01143558), publiée en 201419. Le système a été utilisé avec succès dans une étude de phase 2 visant à déterminer si un xénodiagnostic positif était corrélé à la persistance des symptômes après un traitement antibiotique de la maladie de Lyme (NCT02446626) et dans une étude explorant la réponse de l’hôte aux morsures de tiques (NCT05036707).
Ce protocole de procédure décrit le processus de création du pansement de confinement, la procédure de mise en place des tiques et la procédure d’enlèvement des tiques, ainsi que les soins au site nécessaires pour entretenir le pansement de confinement. Les détails concernant les procédures d’exposition à la colonie de tiques I. scapularis exemptes d’agents pathogènes et aux tiques utilisées pour les études susmentionnées ont déjà été décrits19,22. Cette méthodologie offre un outil de recherche flexible qui peut être adapté à l’étude de différents aspects de la réponse de l’hôte humain aux morsures de tiques, de l’efficacité des médicaments de prévention des tiques, ainsi que de la maladie de Lyme et d’autres maladies transmises par les tiques.
Protocol
Representative Results
Discussion
Bien que les études animales portant sur l’exposition aux tiques 4,5,6,7,21 aient été inestimables pour accroître notre compréhension de la réponse de l’hôte aux maladies transmises par les tiques et aux morsures de tiques, ces modèles ont des limites dans leur capacité à prédire la réponse de l’hôte humain. Ce modèle, qui décrit la métho…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Cette recherche a été soutenue par le programme de recherche intra-muros du NIH, National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Nous remercions Linden T. Hu, Sam R. Telford III, Kenneth Dardick, Carla Williams, Erin Chung et Christina Brandeburg pour leur participation à l’élaboration des procédures.
Materials
| 20 G needle | Any brand | For puncturing the vial cap. | |
| 3" x 3" containment dressing | Monarch Labs Names | LeFlap | https://www.monarchlabs.com/ordering |
| 4" x 4" extra-thin hydrocolloid dressing | ConvaTec | DuoDerm | https://www.convatec.com/products/advanced-wound-care/brand-names/pc-wound-duoderm-granluflex/duoderm-extra-thin-dressing/ |
| 4" x 4" gauze | Monarch Labs Names | For cleaning skin | |
| Clean water or saline | For cleaning skin | ||
| Moisture barrier (e.g. 7" x 7") | AquaGuard | TIDI | For showering, ttps://www.tidiproducts.com/product-listing/aquaguard-shower-cover-sheets |
| Non-adhesive foam dressing | Coloplast | Biatain | https://www.coloplast.us/biatain-non-adhesive-en-us.aspx |
| Roll of 2" hypoallergenic tape | Monarch Labs Names | Durapore | For reinforcing containment dressing. |
| Roll of adhesive tape | For trapping ticks | ||
| Vials for collection (e.g. cryovials) | Ependorf | ECC200 |
References
- Yeh, M. T., et al. Determining the duration of Ixodes scapularis (Acari: Ixodidae) attachment to tick-bite victims. J Med Entomol. 32 (6), 853-858 (1995).
- Piesman, J., Mather, T. N., Sinsky, R. J., Spielman, A. Duration of tick attachment and Borrelia burgdorferi transmission. J Clin Microbiol. 25 (3), 557-558 (1987).
- Vora, A., et al. Ticks elicit variable fibrinogenolytic activities upon feeding on hosts with different immune backgrounds. Sci Rep. 7, 44593 (2017).
- Narasimhan, S., et al. Immunity against Ixodes scapularis salivary proteins expressed within 24 hours of attachment thwarts tick feeding and impairs Borrelia transmission. PLoS One. 2 (5), 451 (2007).
- Nazario, S., et al. Prevention of Borrelia burgdorferi transmission in guinea pigs by tick immunity. Am J Trop Med Hyg. 58 (6), 780-785 (1998).
- Krause, P. J., et al. Dermatologic changes induced by repeated Ixodes scapularis bites and implications for prevention of tick-borne infection. Vector Borne Zoonotic Dis. 9 (6), 603-610 (2009).
- Anderson, J. M., et al. Ticks, Ixodes scapularis, feed repeatedly on white-footed mice despite strong inflammatory response: an expanding paradigm for understanding tick-host interactions. Front Immunol. 8, 1784 (2017).
- Rosenberg, R., et al. Vital signs: trends in reported vectorborne disease cases – United States and Territories, 2004-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 67 (17), 496-501 (2018).
- Paules, C. I., Marston, H. D., Bloom, M. E., Fauci, A. S. Tickborne diseases – confronting a growing threat. N Engl J Med. 379 (8), 701-703 (2018).
- Tardy, O., et al. Mechanistic movement models to predict geographic range expansions of ticks and tick-borne pathogens: Case studies with Ixodes scapularis and Amblyomma americanum in eastern North America. Ticks Tick Borne Dis. 14 (4), 102161 (2023).
- Molaei, G., Eisen, L. M., Price, K. J., Eisen, R. J. Range expansion of native and invasive ticks: a looming public health threat. J Infect Dis. 226 (3), 370-373 (2022).
- Marques, A. R., Strle, F., Wormser, G. P. Comparison of Lyme disease in the United States and Europe. Emerg Infect Dis. 27 (8), 2017-2024 (2021).
- Kugeler, K. J., Schwartz, A. M., Delorey, M. J., Mead, P. S., Hinckley, A. F. Estimating the frequency of Lyme disease diagnoses, United States, 2010-2018. Emerg Infect Dis. 27 (2), 616-619 (2021).
- Schwartz, A. M., Kugeler, K. J., Nelson, C. A., Marx, G. E., Hinckley, A. F. use of commercial claims data for evaluating trends in lyme disease diagnoses, United States, 2010-2018. Emerg Infect Dis. 27 (2), 499-507 (2021).
- Hook, S. A., et al. Economic burden of reported Lyme disease in high-incidence areas, United States. Emerg Infect Dis. 28 (6), 1170-1179 (2022).
- Eisen, L. Tick species infesting humans in the United States. Ticks Tick Borne Dis. 13 (6), 102025 (2022).
- Embers, M. E., et al. Variable manifestations, diverse seroreactivity and post-treatment persistence in non-human primates exposed to Borrelia burgdorferi by tick feeding. PLoS One. 12 (12), 0189071 (2017).
- Hodzic, E., Imai, D., Feng, S., Barthold, S. W. Resurgence of persisting non-cultivable Borrelia burgdorferi following antibiotic treatment in mice. PLoS One. 9 (1), 86907 (2014).
- Marques, A., et al. Xenodiagnosis to detect Borrelia burgdorferi infection: a first-in-human study. Clin Infect Dis. 58 (7), 937-945 (2014).
- Hodzic, E., Imai, D. M., Escobar, E. Generality of post-antimicrobial treatment persistence of Borrelia burgdorferi strains N40 and B31 in genetically susceptible and resistant mouse strains. Infect Immun. 87 (10), e00442 (2019).
- Bockenstedt, L. K., Mao, J., Hodzic, E., Barthold, S. W., Fish, D. Detection of attenuated, noninfectious spirochetes in Borrelia burgdorferi-infected mice after antibiotic treatment. J Infect Dis. 186 (10), 1430-1437 (2002).
- Turk, S., Williams, C., Marques, A., Pal, U., Buyuktanir, O. . in Borrelia burgdorferi: Methods in Molecular Biology. , 337-346 (2018).
- Hodzic, E., Feng, S., Holden, K., Freet, K. J., Barthold, S. W. Persistence of Borrelia burgdorferi following antibiotic treatment in mice. Antimicrob Agents Chemother. 52 (5), 1728-1736 (2008).
